• Inhibice transkripce (tj.snížení produkce) IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF alfa, GM-CSF

• Inhibice exprese nf-b (odpovídá za většinu antiinflamatorní aktivity kortikoidů)

• Zvýšení degradace mRNA pro IL-1beta, IL-6

• Inhibice iNOS (přes NF- B)

• Inhibice COX-2

• Inhibice syntézy prostaglandinů a leukotrienů

• Zvýšení transkripce genu pro 2 receptor (prevence snížení citlivosti receptorů aplikací kortikoidů) – klinicky zvýšení kontraktility

• Inhibice exprese adhezivních molekul (ICAM-1, E-selectin)

• Zvýšení syntézy SLPI secretory leukocyte protease inhibitor (význam v redukci zánětu dýchacích cest)

• Zvýšení počtu cirkulujících neutrofilů (snížení adherence k endotelu, tzv. fenomén demarginace)

• Zvýšená produkce neutrofilů v kostní dřeni

• Stabilizace lysosomálních membrán

• Inhibice chemotaxe (extrémní dávky, dnes je význam tohoto efektu diskutován)

• Snížení počtu cirkulujících monocytů, eosinofilů a basofilů

• Inhibice vyplavení TNF a IL-6 z makrofágů

• Inhibice vyplavení mediátorů z eosinofilů

• Snížení syntézy IL-1 a IL-2 (růstové faktory pro T lymfocyty) vede ke snížení počtu T lymfocytů

• Snížení produkce cytokinů z T lymfocytů po jejich aktivaci

• Snížení sekrece sputa

• Inhibice zvýšení cévní permeability (přímý tzv. antipermeability efekt a nepřímý přes inhibici cytokinů)

• Potenciace syntézy proteinů akutní fáze cestou zvýšené exprese IL-1 a IL-6 (přispívá k omezení šíření zánětu)

• Indukce syntézy IgG a IgM v B lymfocytech

• Snížení syntézy cytokinů a současně zvýšení počtu cytokinových receptorů

Fyziologickou funkcí zvýšené koncentrace endogenního kortisolu v průběhu kritického stavu je ochrana vlastních tkání proti zánětlivé reakci, která je aktivována stresem. Tato ochrana není účinná proti příčině (inzultu), ale proti nadměrné intenzitě inflamatorní reakce, která by mohla vést k autodestrukci a k rozvoji multiorgánové dysfunkce.

Kortisol

• Nejvýznamnější endogenní kortikoid

• Denní produkce při absenci stresu 13-20 mg, při stresu 200-300 mg

2. Adrenokortikální funkce a receptory pro kortisol u nemocných V kritickém stavu

• Většina nemocných v kritickém stavu má zvýšenou hladinu kortisolu (Bouachor 1995)

• Zvýšená syntéza v nadledvinách ?

• Snížení extrakce kortisolu ?

• Snížení koncentrace proteinů vázajících kortisol ?

• Snížení vychytávání kortisolu játry ?

• Fenomén tzv. rezistence GR vůči kortikoidům

• nepřeživší nemocní mají vyšší hladiny cytokinů, ACTH a kortisolu (Calandara 1990)

• „concentration dependent resistance“ vůči kortikoidům (cytokiny snižují vazebnou kapacitu GR pro kortizol)

• mediátory zánětu a šoku (TNF, endotoxin) snižují schopnost buněk nadledvin reagovat tvorbou kortisolu po stimulaci ACTH (Catalano 1984)

• exprese molekul typu HLPF ACTH (fragmenty ACTH produkované lymfocyty) se váží na ACTH receptory a snižují reakci nadledvin na endogenní ACTH

Důsledky  „nedostatek“ endogenního kortisolu intracelulárně nestačí k potlačení nadměrné zánětlivé reakce a dochází k poškození tkání (nemožnost uplatnění fyziologické funkce endogenních kortikoidů za kritického stavu)

Nadměrná intenzita zánětlivá reakce podporuje růst bakterií !!! (Meduri 1999, Kanangat 1999)

Adrenokortikální insufience (AKI)

• subnormální odpověď na ACTH u septického šoku je spojena s vyšší mortalitou (Rothwell 1983)

• nepřeživší nemocní mají vyšší hladiny ACTH a kortizolu než přeživší (syndrom hladovění při dostatku, tj. kortikoidů si organismus vytváří dost ale není schopen ho využít) (Briegel 1991)

• incidence (AKI) u kriticky nemocných 0-41% (Schein 1990)

• 27% kriticky nemocných má nízké hladiny kortisolu (Finlay 1982)

• 24% nemocných v septickém šoku známky AKI po stimulaci ACTH (Soni 1995)

• absolutní AKI vzácná u kriticky nemocných, význam má relativní AKI = supranormální basální ale po stimulaci ACTH nízká odpověď kortisolu

• samotná nízká hladina kortisolu neznamená vždy AKI a hypokortisolemie je relativně častý nález u nemocných v septickém šoku (Moran 1994)

• protrahovaná hypotenze může vést k ischemii nadledvin a následné AKI

• u 30% nemocných zemřelých v septickém šoku byla nalezena bilaterální hemoragická nekroza nadledvin (Annane 1992)

Excesivní imunitní a inflamatorní odpověď organismu na inzult, která je podkladem rozvoje syndromu multiorgánové dysfunkce může vést k rezistenci na endogenní kortikoidy v cílových orgánech prostřednictvím snížení vazby kortizolu na specifické receptory. Deficit kortizolu v cílových orgánech pak může vést k nedostatečné kontrole nadměrné zánětlivé reakce a podílet se na rozvoji orgánové dysfunkce.

Substituce kortikoidů v kritických stavech

1. Substituce kortikoidů v dávkách, které jsou z hlediska množství v mg FARMAKOLOGICKÉ, ale z hlediska substituce kortizolu v glukokortikoidy- rezistentních stavech jsou fyziologické

2. Exogenní substituce kortikoidů v těchto situacích je spojena s poklesem endogenní sekrece ACTH a kortisolu

3. Nepřímou známkou rezistence na kortikoidy u nemocných v septickém šoku jsou snížené hladiny kortizolu během prolongovaného podávání hydrokortizonu s následným vzestupem hladin kortizolu po vysazení exogenního přívodu

4. Exogenní podávání kortikoidů se z patofyziologického hlediska jeví jako opodstatněné v kompenzaci „neschopnosti“ cílových orgánů reagovat na endogenní kortizol v důsledku navozené rezistence.

Volba kortikoidu, dávka	Klinická situace	Předpoklad mechanismu
Dexamethason 4-8 mg Při pozitivní odpovědi á 8h	Hypotenze u septického šoku nereagující na zvyšující se dávky NA	Inhibice iNOS
Hydrokortison 50-150 mg denně (např. 100-50-0)	Dlouhotrvající a recidivující sepse (vyloučení ložiska !) Předpoklad relativní či absolutní AKI	Překonání GR rezistence Substituce
Metylprednisolon 2 mg/kg úvodní 2-0,125 mg/kg udržovací Hydrokortison ?	ARDS bez zlepšení 7-14 dní „Chronické“ ARDS	? Blokáda fibroproliferativních změn