Защита гидроксильной группы

Гидроксильная группа может быть защищена с помощью:

а. ацилирования – сложные эфиры;

б. силилирования – силиловые эфиры.

Силиловые эфиры SiMe₃, SiEt₃, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, i-Pr₃Si – различие в радикалах изменяет стерический объем Si-радикала и повышает избирательность силилирования.

в. алкилирования – метиловые, бензиловые, п-метоксибензиловые и 3,4-диметоксибензиловые, тритиловые, третбутиловые, аллиловые, аллилоксикарбонильные производные.

г. алкоксиалкильные эфиры – ацетали, метоксиметиловые (МОМ MeOCH₂), метилтиометиловые (MeSCH₂), (2-метоксиэтокси)метиловый (MeOCH₂CH₂OCH₂), бензилоксиметиловый (ВОМ С₆H₅CH₂OCH₂), β-(триметилсилил)этоксиметиловый эфир (Me₂SiCH₂CH₂OCH₂O).

Сложные эфиры

Для этерификации ангидриды, галогенангидриды кислот в пиридине.

О снятии защитной ацильной группы мы уже говорили. В основном это щелочной гидролиз и сольволиз, на скорость которых сильное влияние оказывает стерическое препятствие.

NH₃ в МеОН t-BuCO < PhCO < MeCO < ClCH₂CO

CF₃CO отщепляется уже при рН 7

Следует учитывать, что в

Пивалоильная группа для снятия требует жестких условий (КОН в МеОН), которые могут снимать другие защитные группы, например, силильные. Решение этой проблемы иллюстрирует следующий пример:

Часто для снятия ацильной защиты используют энзимы, эстеразы, липазы, и тогда можно получать энантиомеры.

Следующий пример показывает использование липаз для селективной защиты и гидролиза эфиров на примере Castanospermine – ингибитора человеческого иммунодефицитного вируса.

Этерификация по С₁ в присутствии субтилизина, затем используя липазу получают 1,7-дибутаноилпроизводное.

Как уже говорилось, ацилирование традиционно – ангидриды и галогенангидриды в пиридине 0-20⁰С. Третичные спирты ацилируются очень медленно и реакцию катализируют 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество). Пивалоилхлорид осуществляет селективное ацилирование первичной гидроксигруппы в присутствии вторичных.

Силиловые эфиры

Используют достаточно активно с 1970 года.

Силильные защитные группы очень популярны. Легко вводятся, отщепляются в мягких условиях и стабильны в условиях многих реакций. Варьируя заместители у атома Si, можно изменять стерический объем и за счет электронных эффектов изменять легкость элиминирования.

Si-защитные группы с объемными заместителями более стабильны в условиях кислого и щелочного гидролиза, действию литий- и магнийорганических соединений, окислению, восстановлению и в условиях колоночной хроматографии., чем с радикалами небольшого объема.

Введение фенильных групп к Si увеличивает стабильность этой группы в условиях кислого гидролиза. Ph₃Si/Me₃Si = 1:400.

В щелочных условиях стабильность почти одинакова. Ph₃Si/Me₃Si = 1

(электроотрицательные группы – дефицит на Si).

По стабильности к элиминированию в кислых условиях триорганосилильные группы можно расположить в ряд:

Me₃Si(1) < Et₃Si(64) < t-BuMe₂Si(20’000) < i-Pr₃Si(700’000) < t-BuPh₂Si(5’000’000)

Стабильность в условиях щелочного гидролиза:

Me₃Si(1) < Et₃Si(10-100) < t-BuМe₂Si = t-BuPh₂Si(20’000) < i-Pr₃Si(100’000)