Курс Лекций «Современные проблемы органической химии»

Часто требуется в процессе синтеза защита и активация функциональных групп.

В процессе органического синтеза с использованием полифункциональных соединений очень часто возникает проблема защиты одной из них с целью сохранить в процессе превращений. Затем после проведения ряда последовательных превращений уже в конечном продукте снять эту защиту – регенерировать функциональную группу и использовать ее в дальнейших превращениях.

Эти защитные группы должны удовлетворять следующим условиям:

1. Быть дешевыми и легко доступными

2. Должны легко и эффективно вводиться

3. Должны легко характеризоваться и избегать таких сложностей как создание новых стереогенных центров.

4. Должны быть стабильными в реакционных условиях и при обработке

5. Должны быть устойчивы в условиях разделения, очистки и хроматографирования

6. Должны легко удаляться селективно и полностью при весьма специфических условиях.

7. Побочные продукты снятия защитных групп должны легко отделяться от субстрата

Чаще всего в процессе синтеза приходится защищать гидроксильную, диольную, карбоксильную и аминную группы – т.е. наиболее важные группировки природных веществ и их синтетических аналогов. Эти группировки или их производные наиболее часто встречаются в лекарственных соединениях.

При этом каждая из защитных групп должна отщепляться такими реагентами и в таких условиях, в которых не затрагивались бы другие защитные группы.

Давайте вначале рассмотрим способы удаления и отщепления защитных групп.

1. Самый простой способ это основной сольволиз.

Ацильная защита широко используется для защиты SH, OH и аминогрупп. Ацильная защита легко снимается в условиях щелочного гидролиза. Эфиры тиолов очень чувствительны к нуклеофильной атаке, поэтому для защиты используются ацетаты, бензоаты и пивалаты. Ацетаты и бензоаты особенно ценимы, т.к. легко отделяются K₂CO₃ или NH₃ в MeOH. Стерические препятствия ацильного радикала важны как и электронные эффекты в α положении к карбонилу. Пивалаты из-за стерических препятствий значительно медленнее могут быть удалены селективно. Трифторацетаты очень легко гидролизуются при pH 7.

Влияние электронных эффектов заместителей демонстрирует следующий ряд:

	ацетат	хлорацетат	дихлорацетат	трихлорацетат
Vотн	1	700	16 000	100 000

Конечно, когда имеем дело с защищенными сложноэфирными группами полифункциональными соединениями здесь могут возникать проблемы внутримолекулярной переэтерификации, связанной с миграцией ацильных групп на соседние спиртовые. Эта проблема более существенна для бензоатов, чем для ацетатов.

Амиды. Трифторацетамиды очень лабильны и легко удаляются с K₂CO₃ в MeOH – аналогично метиловым эфирам.

Если мы перейдем к фталимидам, то их расщепление гидразином в MeOH или EtOH - не строго реакция сольволиза. На первой стадии имеет место атака гидразина на карбонильную группу имида (более чувствительна к атаке нуклеофильной, чем в амиде).

2. Защитные группы, удаляющиеся с помощью кислот.

Такое расщепление имеет место в случае третичных бензиловых и алкиловых эфиров.

Реакция требует промотирования H⁺ или кислот Льюиса. Здесь широкий разброс условий: например HBr в AcOH снимает защиту с бензиловых эфиров, а третиловые (Ph₃C-) эфиры уже расщепляются разбавленной уксусной кислотой.

Вторая защитная группа, которая легко снимается в условиях кислого гидролиза – это ацетальная защита. В качестве кислот используют H⁺ или кислоты Льюиса.

M eOCH₂OMe (MOM) - легко расщепляются в кислых условиях в PhOCH₂OMe (BOM) процессе гидролиза.

CH₃-CH(OMe)₂

3. Расщепление тяжелыми металлами.

Расщепление О,О ацеталей, O,S и S,S- ацеталей в условиях гидролиза можно катализировать солями Ag (I) и Hg (II).

4. Расщепление связей Si-C и Si-O под действием фтораниона.

Силильная защита - одна из наиболее перспективных защитных групп, которая разрабатывается в последние 20 лет. R₃Si группа силиловых эфиров легко удаляется в условиях кислого и щелочного гидролиза.

Однако триалкилсилильная группа может быть снята действием Bu₄NF в ТГФ или HF в ацетонитриле, KF в ДМСО. Это обусловлено возможностью взаимодействия F^- с вакантными орбиталями атома Si с образованием пентакоординационного атома кремния.

В качестве защитной группы может выступать триметилсилилэтильная группа, которая легко снимается действием F^-.

В основе всех этих процессов лежит реакция β-элиминирования.

5. Снятие защитных групп с помощью цинка.

Этот тип снятия защитной группы можно продемонстрировать следующим примером трихлорэтилового эфира.

6. Снятие защиты с использованием реакции β-элиминирования.

Пример снятия защиты 9-флуоренилметоксикарбонильной (Fmoc). Механизм E1_CB. Пиперидин или морфолин в ДМФА.

Fmoc защита используется в пепетидном и гликопептидном синтезе.

7. Снятие защиты реакцией гидрогенолиза.

Этот метод годен для снятия бензильной защиты в простых и сложных эфирах, карбоматах и аминах. Связь O-CH₂Ph и N-CH₂Ph легко расщепляется в условиях гидрогенолиза в присутствии Pd и др. переходных металлов. Иногда используют Ni Ренея. Бензильная защита используется в основном в синтезе пептидов.

8. Удаление защитной группы окислением.

Этот метод используется в синтезе п-метокси- и 3,4-диметоксибензиловых эфиров. В качестве окислителя используют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ). Идет перенос e^- к DDQ.

9. Снятие защиты с помощью металлов в растворах.

Na или Li в жидком аммиаке расщепляет бензиловые простые и сложные эфиры в присутствии источника протонов с отщепленной алкоксидной или карбоксилатной уходящих групп.

10. Нуклеофильное расщепление связи C-O.

Это классическое нуклеофильное замещение. Нуклеофилы хлорид, иодид, цианид, тиофенолят в биполярном апротонном растворителе при повышенной температуре.

Ограничивается метиловыми и этиловыми эфирами. Большую роль играет стабилизация карбоксилат аниона, чем она выше, тем реакция идет легче.

Аналогично реагируют и фениловые эфиры.

11. Аллильные защитные группы.

Аллильные группы требуют для своего снятия мягких и специфических условий не затрагивающих других функциональных и защитных групп. Аллильная группа не используется для защиты спиртов, карбоновых кислот (аллиловые эфиры) и аминов (аллилкарбаматы).

Аллиловые простые эфиры стабильны в сильно щелочной среде, но расщепляются tBuOK в ДМСО, включая двухступенчатый процесс, вовлекающий изомеризацию двойной связи. При этом образуется эфиры енолов, которые гидролизуются мягкими кислотами.

Для целей снятия защиты можно использовать комплексы Rh (I). Возможный химизм процесса показан далее.

12. Снятие защиты при действии УФ.

о-Ниторбензиловые эфиры (спирт), о-ниторбензиловые карбаматы (амин), о-ниторбензилкарбонаты (спирт), о-ниторбензиловые сложные эфиры (карбоновые кислоты), о-ниторбензилиденацетали (1,2- и 1,3-диолы).

Схема протекания процесса.

13. Снятие защитных групп.

Это случай когда защитная группа устойчива в широком интервале реакционных условий и в процессе реакции трансформируется в новую группу, которая лабильна и легко отщепляется в мягких условиях.

14. Временные защитные группы.

Когда требуется защитить на 1-2 стадии. Для того, чтобы провести реакции по менее активной кетонной функции оксоальдегида А. Альдегидную функцию защищают N-метиланилидом лития, затем проводят реакцию по кетогруппе. При водной обработке реакционной смеси временная защитная группа симается.

Еще один пример силилирования 3-формилфурана.