Муковисцидоз

Муковисцидоз (МВ) - наследственное системное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелое течение.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Распространённость МВ в России составляет 1-2 на 10-12 тысяч новорождённых, по данным ВОЗ в мире 1:1,5 тысячи новорождённых.

Этиология и патогенез. Причиной заболевания служат мутации одного гена в 7 аутосоме. Болеют монозиготные особи. Гетерозиготы являются носителями патологического гена, они составляют 5% населения. В мире насчитывается около 300 млн. носителей гена МВ, в России - более 4 млн. В семье, где оба родителя являются гетерозиготами по гену МВ, вероятность рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Чаще болеют представители белой расы.

Ген МВ отвечает за синтез белка мембраны эпителиальных клеток, расположенных в выводных протоках экзокринных желёз. Данный белок регулирует секрецию ионов хлора и их транспорт между клеткой и межклеточной жидкостью, является «хлоридным каналом» и назван трансмембранным регулятором муковисцидоза. Снижение прохождения хлора по нему вызывает увеличение реабсорбции натрия клетками, изменение электрического потенциала протока и дегидратацию секрета экзокринных желёз. В результате секрет желёз становится излишне густым, в нём содержится избыточное количество электролитов и мало жидкости.

Плохо отделяемый секрет закупоривает мелкие дыхательные пути, приводя к ателектазам долек лёгкого. Быстро происходит присоединение вирусной или бактериальной инфекции, хронизация процесса с прогрессирующей обструкцией.

Скопление вязкого секрета в поджелудочной железе приводит к её кистозному перерождению и фиброзу, сопровождающемуся резким снижением экзокринной функции железы и развитием дистрофии при отсутствии лечения.

Генетическая неполноценность при МВ приводит к поражению фибробластов, важного элемента соединительной ткани. В результате в организме отмечается распространённый склеротический процесс в лёгких, желчевыводящих путях, печени, потовых желёзах и половых органах (особенно у мужчин).

Клиническая картина. При МВ в патологический процесс в той или иной степени вовлекается весь организм, но ведущим является поражение бронхолёгочной и пищеварительной систем.

Выделяют несколько клинических форм МВ:

• смешанная лёгочно-кишечная - 75-80%,

• преимущественно респираторная - 15-20%,

• преимущественно кишечная - 2-5%.

Редкие формы МВ - мекониальный илеус, отёчно-анемическая и цирротическая. Начало заболевания у 80% детей отмечается на первом году жизни и лишь у 10% больных - после 2 лет.

Лёгочные изменения являются ведущими в клинике, от степени их выраженности зависит прогноз заболевания. В первые месяцы жизни у больных отмечаются рецидивирующие затяжные бронхиты, повторные пневмонии, плохо поддающиеся лечению, со склонностью к абсцедированию.

Детей беспокоит навязчивый кашель с трудно отделяемой вязкой мокротой нередко жёлто-зелёного цвета. Иногда приступы кашля напоминают таковые при коклюше. Нарушается проходимость бронхиального дерева: при полной закупорке просвета бронхов появляются участки ателектаза, при клапанном варианте - участки вздутия. Воспаление бронхиальных желёз может привести к появлению абсцессов. Процесс в лёгких приобретает черты хронического, развивается пневмосклероз, появляются бронхоэктазы.

Объективно над лёгкими определяется перкуторный звук с коробочным оттенком, выслушивается жесткое, в нижних отделах нередко ослабленное дыхание, диффузные мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы. Нередко скудность аускультативной симптоматики не соответствует выраженным изменениям на рентгенограмме.

У детей часто имеется хроническая патология ЛОР-органов: полипы носа, аденоидные вегетации, синусит, тонзиллит. У 5% больных отмечаются осложнения: пневмоторакс, пиопневмоторакс или лёгочное кровотечение. При прогрессировании болезни у 55% детей развивается лёгочное сердце.

Течение заболевания характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями. Обострения чаще протекают по бронхитическому, реже – по пневмоническому типу, причем пневмонии нередко имеют тяжелое затяжное течение, склонны к деструкции.

Кишечные проявления встречаются у 80% больных, обусловлены панкреатической недостаточностью и дисфункцией желёз тонкого кишечника. Поджелудочная железа в недостаточном количестве вырабатывает пищеварительные ферменты, что приводит к нарушению расщепления и всасывания жиров, белков и в меньшей степени углеводов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов.

Больного беспокоят боли в животе и метеоризм. Ребёнок на фоне сохранённого аппетита теряет вес. Стул частый, до 4-6 раз в день, обильный, светлый, блестящий, замазкообразный, зловонный. Упорные поносы могут чередоваться с запорами. У части больных наблюдается выпадение прямой кишки.

Типичен внешний вид больного МВ: серая сухая кожа, «кукольное лицо», бочкообразная грудная клетка с выбуханием грудины, вздутый живот, выраженная гипотрофия.

Мекониальный илеус развивается у 10-15% больных на первом месяце жизни. Вязкий секрет кишечных желёз и меконий обтурируют кишечник в области илеоцекального угла с развитием кишечной непроходимости, появляется рвота с примесью желчи, живот увеличивается, стул не отходит. Опасно развитие мекониального перитонита. Аналогичная ситуация иногда развивается у больных старшего возраста.

Отёчно-анемическая форма МВ проявляется гипопротеин-емическими отёками и анемией, цирротическая форма - очаговым билиарным циррозом печени нередко без нарушения биохимических показателей крови.

Вторичные половые признаки у больных МВ развиваются с опозданием, способность к деторождению снижена, особенно у мужчин.

Инструментальная диагностика.

Рентгенологическая картина МВ мало характерна, во многом зависит от тяжести и фазы течения заболевания. Различные поражения, выявленные на рентгенограммах, можно сгруппировать в виде синдромов:

• синдром поражения интерстициальной ткани легких - усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка;

• синдром нарушения бронхиальной проходимости – повышение прозрачности легочной ткани, низкое расположение диафрагмы, уплощение её куполов, расширение межрёберных промежутков, увеличение переднезаднего размера грудной клетки;

• синдром заполнения альвеол – инфильтрация, альвеолярный отек;

• синдром «сотового легкого» - крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей размером от 0,3 до 1 см в диаметре.

Нередко у одного больного определяются все вышеперечисленные признаки, однако, чаще изменения начинаются с интерстициальных нарушений (рис. 8, 9). При обострении процесса рентгенологическая картина соответствует таковой при пневмонии, бронхите, пневмотораксе и т.д. Корни лёгких расширены, имеют нечёткие контуры.

При бронхоскопии определяется диффузный эндобронхит с вязкой мокротой, которая нередко располагается в виде нитей в крупных бронхах. В острый период её количество увеличивается, она становится гнойной.

Бронхография выявляет каплевидные бронхоэктазы, деформацию бронхов. Контрастное вещество часто не проходит в мелкие ветви дыхательных путей из-за чего бронхиальное дерево приобретает вид «коряги» (рис. 10).

Спирография позволяет выявить нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу уже на ранних этапах заболевания, в дальнейшем присоединяются рестриктивные изменения, развивается вентиляционная недостаточность комбинированного типа.

Лабораторная диагностика.

Пилокарпиновый тест по методу Гибсона-Кука («потовая проба») позволяет определить количество электролитов пота методом электрофореза. Для получения достоверных результатов необходимо получить не менее 100 мг пота. В норме содержание ионов хлора и натрия не превышает 40 ммоль/л. Диагноз МВ подтверждает увеличение количества хлора выше 60 ммоль/л, натрия - выше 70 ммоль/л.

В копрограмме типично увеличение нейтрального жира, мышечных волокон, клетчатки, крахмала.

Бакпосев мокроты в большинстве случаев выявляет гемофильную палочку, золотистый стафилококк, позднее синегнойную палочку. Упорное выделение мукоидной формы Ps. aeruginosa является плохим прогностическим признаком.

Реже у больных МВ в легочном процессе участвуют нетуберкулезные микобактерии, грибы Aspergillus fumigatus, респираторные вирусы.

Иммунологические изменения - увеличение в 1,5-2,5 раза основных классов иммуноглобулинов, снижение числа Т-лимфоцитов, повышение числа В-лимфоцитов. В бронхиальном секрете выявляется высокий уровень провоспалительного интерлейкина-8 и снижение секреторного sIgA, что свидетельствует об ослаблении местного иммунитета слизистых оболочек. При МВ в 2 раза повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), но фагоцитарная активность нейтрофилов снижена; степень увеличения ЦИК коррелирует с тяжестью болезни. Отмечается снижение противовирусного иммунитета и нарушение образования интерферона.

ДНК-диагностика (выявление мутантного гена) позволяет уточнить диагноз в неясных случаях. Материалом для исследования может служить соскоб с внутренней поверхности щеки (браш-биопсия). Используется несколько методов молекулярной диагностики:

• прямой, основанный на идентификации мутаций; при этом методе определяется 12 наиболее распространённых мутаций в ДНК из 1200 известных вариантов при МВ;

• непрямой - с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ).

Перспективный метод диагностики - измерение разности назальных потенциалов - пока доступен лишь крупным исследовательским центрам.

В России проводится программа неонатального скрининга МВ: у всех новорожденных в пятнах крови определяется содержание иммунореактивного трипсина. Его уровень у больных МВ в 5-10 раз выше, чем у здоровых детей.

В семьях с отягощённым анамнезом по МВ необходимо проводить дородовую диагностику заболевания. Она включает консультацию генетика при планировании беременности, генетическую диагностику на 8-12 неделе беременности, биохимическую диагностику на 18-20 неделе беременности.

Дифференциальный диагноз лёгочных проявлений МВ проводят с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания, хронической пневмонией. Кишечную форму МВ следует дифференцировать с различными вариантами синдрома мальабсорбции (лактазная недостаточность, целиакия), дисбактериозом кишечника, кишечной инфекцией и инвазией, другими заболеваниями, сопровождающимися диареей.

Сочетание респираторного и кишечного синдромов с типичной рентгенологической картиной, положительная потовая проба, стеаторея подтверждают диагноз МВ.

Пример формулировки диагноза:

муковисцидоз, преимущественно легочная форма, среднетяжелое течение. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит, бронхоэктазы справа в базальной пирамиде, фаза обострения. ДН II. Хронический панкреатит, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Осложнение: билиарный цирроз печени II ст.

Лечение МВ проводится на протяжении всей жизни. Оно направлено на решение следующих задач: борьба с инфекционным процессом (антибактериальная терапия), разжижение вязкого секрета (муколитики), улучшение эвакуации мокроты (отхаркивающие средства, кинезитерапия, лечебная физкультура), коррекция нарушений пищеварения (диета, ферменты, витамины), лечение осложнений МВ.

При обострении процесса в лёгких назначается антибактериальная терапия продолжительностью не менее 3 недель. Выбор препаратов проводится с учётом определения чувствительности микрофлоры больного к антибиотикам. Препараты используются в максимальных дозах, стартовая терапия должна включать 2 антибиотика, хотя бы один из которых вводится внутривенно.

При высеве золотистого стафилококка (Staphilococcus aureus) могут быть использованы полусинтетические защищённые пенициллины (ко-амоксиклав, тиментин, уназин) или устойчивые к β-лактамазе (оксациллин, флуклоксациллин, диклоксациллин), а также цефалоспорины 1 поколения (цефазолин, цефалексин), аминогликозиды (гентамицин, амикацин), антибиотики других групп (рифампицин, ванкомицин, клиндамицин, линезолид).

При высеве гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) применяют пенициллины (амоксициллин, амоксиклав), цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим), макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), рифампицин.

При высеве синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) используются в комбинации цефалоспорины 3 поколения (цефтазидим, цефоперазон), аминогликозиды (тобрамицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин), колистин. Для обеспечения высокой концентрации препарата в дыхательных путях тобрамицин, колистин назначаются в ингаляциях.

Лечение обострений дополняется профилактическими 2-недельными внутривенными курсами антибиотикотерапии каждые 3 месяца и ингаляционным введением антибиотиков в домашних условиях.

Факторы, препятствующие эрадикации бактерий, - наличие резистентных штаммов микроорганизмов, образование абсцессов в легких и слизистых пробок в дыхательных путях, способность мукоидных форм бактерий образовывать биопленки, что резко снижает проникающую способность антибиотиков, особенно аминогликозидов, и требует 2-3 кратного увеличения их концентрации.

При развитии аллергического бронхолегочного аспергиллеза средством первого выбора является пероральные стероиды в виде кратковременных курсов. Используются также ингаляционные стероиды. В результате лечения гормонами улучшается функция легких, снижается уровень IgG и цитокинов в сыворотке крови.

Из муколитиков при МВ предпочтение отдаётся N-ацетилцистеину, применяемому внутрь и ингаляционно. Дозы препарата для приёма внутрь: детям от 10 дней до 2 лет по 50 мг 3 р. в д., от 2 до 6 лет по 100 мг 4 р. в д., старше 6 лет по 200 мг 3-4 р. в д. Также используются карбоцистеин, амброксол, ингаляции с физраствором, соляно-щелочной смесью.

Ферменты (креон, панкреаза, панцитрат, пролипаза, др.) применяются при каждом приёме пищи. Доза подбирается индивидуально, она считается достаточной при нормализации стула, исчезновении стеатореи и обычно составляет 2000-6000 ЕД липазы на 1 кг веса в сутки. Дозы выше 10000 ЕД/кг сут говорит о необходимости дополнительного обследования.

У детей с МВ имеет место дефицит жирорастворимых витаминов (А,Д,Е,К), который необходимо компенсировать приёмом препаратов желательно в водорастворимой форме.

Диета больных МВ должна быть богата белками, жирами, солями, превышая по калорийности возрастную норму на 20-50%. В день следует принимать до 2-3 л жидкости.

Важное значение придается лечебной физкультуре и кинезитерапии. Они включают в себя позиционный дренаж, вибромассаж грудной клетки, различные дыхательные упражнения, в том числе с помощью дыхательной аппаратуры, субмаксимальные физические нагрузки и занятия спортом.

В настоящее время ведётся поиск новых методов лечения МВ. Есть сообщения об успешном применении человеческой рекомбинантной дезоксирибонуклеазы (пульмозим). Этот фермент нейтрализует ДНК, которая в избытке образуется при гибели нейтрофилов в дыхательных путях. Пульмозим – раствор для ингаляций, назначается по 2,5 мг 1 раз в день ежедневно длительно через небулайзер, не смешивая с другими препаратами.

Имеется опыт применения противовоспалительных препаратов - нестероидных средств (ибупрофен) и кортикостероидов (прерывистым курсом). Ингаляции с амилоридом (К⁺-сберегающее мочегонное) способствуют разжижению мокроты.

Большие перспективы имеет генная инженерия, ведется работа по введению в геном больного генов, способных функционально заменить мутантный ген. Для этого исследуется ДНК аденовирусов.

Больным с неконтролируемым лёгочным процессом показана пересадка лёгких и сердца. По результатам английских врачей 5-летняя выживаемость после трансплантации зарегистрирована у 1/2 пациентов, 10-летняя - у 1/3.

Прогноз при МВ серьёзный, зависит от степени выраженности бронхолёгочных изменений. Показатели функции легких – главный прогностический фактор выживаемости. Если форсированная ЖЕЛ составляет менее 40% от нормы, то в последующие 2 года смертность у таких детей достигнет 50%. Чем раньше появились клинические проявления болезни, тем выше летальность. При нетяжёлых формах МВ и адекватной терапии средняя продолжительность жизни больных составляет 30 лет и более.

В России создан регистр больных МВ, где фиксируются все случаи заболевания. С помощью такой базы данных проводится сравнение распространенности МВ в различных регионах, отслеживается динамика эпидемиологических показателей с течением времени. Регистр помогает контролировать качество лечения.