5.3.2. Иммуностимулирующая терапия

Препараты, обладающие иммуностимулирующим действием, являются представителями группы иммуномодуляторов (табл.1). По происхождению их можно разделить на несколько групп, представленных в таблице 2.

Таблица № 2

Классификация иммуномодуляторов по происхождению (иммуностимуляторы, иммунокорректоры)* (р.М. Хаитов, б.В. Пинегин, 2003)

Группа	Подгруппа	Название	Состав
Микробные	Естественные	Рибомунил	Рибосомы бактерий
		Бронхо-мунал	Лизаты бактерий
		Имудон	Лизаты бактерий
		ИРС-19	Лизаты бактерий
	Полусинтетические	Ликопид	Глюкозаминилмурамил дипептид
Тимические	Естественные	Тактивин	Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
		Тималин	Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
		Тимостимулин	Экстракт из тимуса крупного рогатого скота
	Синтетические	Тимоген	Глютимил-триптофан
		Имунофан	Арг-асп-лиз-вал-тир-арг
		Бестим**	v-глютамин-триптофан
Костномозговые	Естественные	Миелопид	Комплекс из 5 пептидов
	Синтетические	Серамил*	Лей-вал-цис-тир-про-гли
Цитокины	Естественные	Лейкинферон	Комплекс естественных цитокинов
		Суперлимф
	Рекомбинантные	Ронколейкин	Интерлейкин-2
		Беталейкин	Интерлейкин-1ß
		Лейкомакс	Колониестимулирующий фактор
		Нейпоген
Нуклеиновые кислоты	Естественные	Натрия нуклеинат	Смесь нуклеиновых кислот из дрожжей
		Деринат	ДНК из молок осетровых рыб
	Синтетические	Полудан	Комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот
Растительные	-	Иммунал	Сок эхинацеи пурпурной
Химически чистые	Низко молекулярные	Левамизол	Фенилимидотиазол
		Диуцифон	Диаминодифенилсульфон с метилурацилом
		Галавит***	Производное фталгидрозида
		Гепон	Олигопептид из 14 аминокислот
		Глутоксим	Бис-(v-L-глютамил)-L-цистеин-бис-глицин динатриевая соль
		Аллоферон	Олигопептид из 13 аминокислот
	Высоко молекулярные	Полиоксидоний***	Производное полиэтиленпиперазина

* - иммунодепрессанты будут рассмотрены отдельно,

** - препараты, прошедшие 2-ю фазу клинических испытаний,

*** - иммунокорректоры

Иммуностимуляторы также возможно классифицировать по точке приложения:

● тимомиметики, то есть производные гормонов тимуса и их аналоги, преимущественно влияющие на Т лимфоциты - Тактивин, Тимоген, Велозен и т.д. В настоящее время применяется три поколения тимомиметиков:

- 1 поколение (комплексные экстракты): Тимозин, Тималин, Тактивин, Тимоптин, Тимусамин,

- 2 поколение (синтетические пептиды): Тимопентин, Тимулин, Тимоген,

- 3 поколение (синтетические модифицированные аналоги): Имунофан, Бестим, Неоген.

● стимуляторы антителогенеза – Миелопид (кроме антителогенгеза действе этого препарата распостраняется на все звенья иммунитета), Бронхо-мунал, Имудон, Рибомунил, ИРС-19,.

● стимуляторы фагоцитоза – Левамизол (Декарис), Метилурацил, Нуклеинат натрия, Деринат, Серамил, Иммунал.

● стимуляторы (индукторы) эндогенных интерферонов – Арбидол, Амиксин, Циклоферон, Анаферон и т. д.

● стимуляторы макрофагов - Ликопид, Глутоксим и т.д.

Все препараты стимулирующие иммунологичекие функции обладают общими побочными эффектами: возможная перестимуляция иммунитета с проявлениями аутоагрессии, усиление аллергических реакций, увеличение лимфатических узлов, у онкологических больных – возможна стимуляция роста опухоли и/или интенсивность метастазирования, провоспалительные реакции.

Гуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток – цитокинами. Цитокины подразделяются на несколько групп: интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы. В настоящее время цитокины широко используются в медицинской практике (табл.2).

Интерлейкины

Интерлейкин 1 (ИЛ1) рекомбинантный – Беталейкин представляет собой первый в мире препарат, разработанный в нашей стране в ГНЦ ГосНИИ ОЧБ профессором Кетлинским С.А. с соавторами. Беталейкин высокоэффективный генно-инженерный лекарственный препарат, полученный на основе ИЛ 1β:

- стимулирует лейкопоэз при токсической лейкопении, обусловленной цитостатиками и/или действием лучевой терапии;

- обладает радиозащитными свойствами;

- стимулирует миелопоэз;

- обладает иммуностимулирующими свойствами.

Беталейкин применяется внутривенно капельно в дозе 15-20 нг/кг массы тела пациента. Лечение препаратом проводится в виде курса по 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий на 500 мл физиологического раствора. Продолжительность инфузий варьирует от 60 до 180 минут.

Побочные действия препарата заключаются в ознобе, головной боли, повышении температуры тела в большинстве случаев эти явления продолжаются не более 2-3 часов и проходят самостоятельно и не являются противопоказанием для применения препарата. Встречается индивидуальная непереносимость.

Интерлейкин -2 (ИЛ2) – в виде рекомбинантного препарата – Ронколейкин. Активная субстанция препарата – рекомбинантный дрожжевой ИЛ человека. Он способен восполнять дефицит ИЛ и восполнять его эффекты:

-активацию пролиферации Т лимфоцитов;

-стимуляцию дифференцировки цитотоксических лимфоцитов;

-стимуляцию клональной пролиферации В лимфоцитов;

-увеличение синтеза всех классов иммуноглобулинов;

-увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов;

-уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т лимфоцитов хелперов.

Ронколейкин может успешно применяться во всех случаях вторичной иммунологической недостаточности в виде монотерапии. Препарат применяется в виде внутривенных и эндолимфотических вливаний, подкожно, внутриплеврально, перорально и в виде инстилляций. Парентерально вводят от 250 000 до 2000 000 МЕ в 400 мл изотонического раствора с добавлением 4-8 мл 10% раствора альбумина для инъекций. У детей в дозах 100 000-500 000МЕ.

Нейпоген. Действующее веществом препарата является филграмостин- высокоочищенный рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-КСФ представляет собой гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген применяется для сокращения продолжительности

и выраженности нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитостатическими и иммунодепрессантными препаратами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих базисную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитостатической терапии. Дозировки зависят от показаний применения препарата. Так, при сочетании с химиотерапией у онкологических больных доза в среднем составляет 5мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно.

Побочные действия и противопоказания такие же как у других цитокинов.

Интерфероны

Различают интерферон-альфа (ИФ-α), интерферон-бета (ИФ-β) и интерферон – гамма (ИФ-γ). При этом, ИФ-α и ИФ-β в виде лекарственных препаратов (табл. 3) оказывают противовирусное, иммуностимулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусное действие основано, главным образом, на повышении резистентности еще не зараженных вирусом клеток к его проникновению в них и размножению - влияя на его репликацию. Иммуномодулирующее действие основано на симуляции макрофагов, CD8 лимфоцитов и натуральных киллеров (NК-клеток) стимулируя их противоопухолевую активность. ИФ-γ обладает преимущественно иммуностимулирующей активностью и известен как иммунный интерферон. Усиливает экспрессию антигенов Главного комплекса гистосовместимости (MHC), активирует макрофаги, естественные киллеры, снижает экспрессию рецепторов субпопуляции В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, уменьшает продукцию IgE, стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов.

Таблица № 3