54. Противодиабетические средства, классификация, механизм действия, основные эффекты, показания к применению; осложнения, меры помощи и профилактики.

Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции. β -Клетки островков Лангерганса продуцируют инсулин, а-клетки - глюкагон. Указанные гормоны противоположным образом влияют на уровень глюкозы в крови: инсулин его снижает, а глюкагон повышает. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряженные с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:

1) способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключением ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны (активируется транслокация транспортных систем для глюкозы); 2) снижает глюконеогенез в печени;

3) стимулирует образование гликогена и его отложение в печени;

4) способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму.

При недостаточной продукции инсулина развивается сахарный диабет (сахарное мочеизнурение), при котором нарушается углеводный, жировой и белковый обмен.

Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый) связан с разрушением β -клеток островков Лангерганса. Основные симптомы сахарного диабета I типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия, жажда, полидипсия (повышенное потребление жидкости), кетонемия, кетонурия, кетацидоз. Тяжелые формы сахарного диабета без лечения заканчиваются летально; смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.).

При сахарном диабете I типа единственными эффективными средствами являются препараты инсулина, которые вводят парентерально.

Сахарный диабет II типа (инсулинонезависимый) связан с уменьшением секреции инсулина (снижение активности β -клеток) или с развитием резистентности тканей к инсулину. Резистентность к инсулину может быть связана с уменьшением количества или чувствительности инсулиновых рецепторов. В этом случае уровень инсулина может быть нормальным или даже повышенным. Повышенный уровень инсулина способствует ожирению (анаболический гормон), поэтому сахарный диабет II типа иногда называют диабетом тучных. При сахарном диабете II типа применяют пероральные гипогликемические средства, которые при недостаточной их эффективности комбинируют с препаратами инсулина.

Препараты инсулина Впервые препарат, содержащий инсулин (вытяжка из поджелудочной железы собак) был получен канадским хирургом F.G. Banting и студентом IV курса С.Н. Best в университете г. Торонто в лаборатории профессора физиологии J.J.R. Macleod и в 1922 г. применен при сахарном диабете. За введение инсулина в медицинскую практику Banting и Macleod получили Нобелевскую премию. В настоящее время лучшими препаратами инсулина являются рекомбинантные препараты инсулина человека. Кроме них используют препараты инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (свиной инсулин). Препараты инсулина человека получают методами генной инженерии и дозируют в ЕД. Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ) выпускают во флаконах по 5 и 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл, а также в картриджах по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек. Препарат обычно вводят под кожу за 15—20 мин до приема пищи 1—3 раза в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от выраженности гипергликемии или глюкозурии. Эффект развивается через 30 мин и продолжается 6—8 ч. В местах подкожных инъекций инсулина может развиваться липодистрофия, поэтому рекомендуют постоянно менять место инъекций. При диабетической коме инсулин может быть введен внутривенно. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипогликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца). При первых признаках гипогликемии больному следует съесть сахар, печенье или другие продукты, богатые сахаром. В случае гипогликемического шока внутримышечно вводят глюкагон или внутривенно 40% раствор глюкозы.

Инсулин лиспро — препарат человеческого инсулина с обратным положением лизина и пролина в 28—29-м положениях β -цепи. Отличается быстрым и коротким действием. После введения под кожу эффект развивается через 15 мин и продолжается 3—4 ч. Препарат можно вводить внутривенно.

Цинк-суспензию кристаллическую человеческого инсулина (ультратард НМ) вводят только под кожу. Инсулин медленно всасывается из подкожной клетчатки; эффект развивается через 4 ч; максимум эффекта через 8—12 ч; длительность действия 24 ч. Препарат можно использовать в качестве базисного средства в сочетании с препаратами быстрого и короткого действия.

Препараты свиного инсулина сходны по действию с препаратами инсулина человека. Однако при их применении возможны аллергические реакции.

Инсулин растворимый нейтральный выпускается во флаконах по 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл. Вводят под кожу за 15 мин до еды 1 —3 раза в день. Возможно внутримышечное и внутривенное введение.

Инсулин-цинк суспензия аморфная вводится только под кожу, обеспечивая медленное всасывание инсулина из места введения и соответственно более длительное действие. Начало действия через 1,5 ч; пик действия через 5—10 ч; длительность действия — 12—16 ч.

Инсулин-цинк суспензия кристаллическая вводится только под кожу. Начало действия через 3—4 ч; пик действия через 10—30 ч; длительность действия 28—36 ч.

Синтетические гипогликемические средства

Выделяют следующие группы синтетических гипогликемических средств:

1) производные сульфонилмочевины;

2) производные бензойной кислоты (меглитиниды);

3) бигуаниды;

4) тиазолидиндионы;

5) ингибиторы а-глюкозидаз.

1. Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид назначают внутрь 1 раз в сутки во время завтрака. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина β-κлeтκaми островков Лангерганса.

Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с блокадой АТФ-зависимых К+-каналов β-κлeтoκ и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциал-зависимые Са2+-каналы; вход Са2+ стимулирует секрецию инсулина.

Кроме того, эти вещества повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.

Производные сульфонилмочевины применяют при сахарном диабете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны.

Побочные эффекты: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. При передозировке производных сульфонилмочевины возможна гипогликемия. Препараты противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, системы крови.

2. Производные бензойной кислоты (меглитиниды). Репаглинид (новонорм) сходен по действию и применению с производными сульфонилмочевины.

3. Бигуаниды. Применяют в основном метформин; назначают внутрь. Метформин:

1) увеличивает захват глюкозы периферическими тканями,

2) снижает глюконеогенез в печени,

3) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

Кроме того, метформин снижает аппетит, стимулирует липолиз и угнетает липогенез. В результате снижается масса тела и вследствие этого увеличиваются количество инсулиновых рецепторов и связывание инсулина с рецепторами. Назначают внутрь при сахарном диабете II типа.

Побочные эффекты метформина: лактацидоз (повышение уровня молочной кислоты в плазме крови), боли в области сердца и в мышцах, одышка, а также металлический вкус во рту, тошнота, рвота, диарея.

4. Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают глюконеогенез в печени, не влияя на высвобождение инсулина. Пиоглитазон назначают внутрь 1 раз в сутки при сахарном диабете II типа.

5. Ингибиторы а-глюкозидаз. Из препаратов этой группы применяется акарбоза (глюкобай), обладающая высоким сродством к а-глкжозидазам кишечника, которые расщепляют крахмал и дисахариды и способствуют их всасыванию. Акарбоза ингибирует а-глюкозидазы и препятствует всасыванию углеводов.

Назначают акарбозу внутрь в начале еды 2 раза в день. Акарбоза ингибирует a-глюкозидазы и таким образом препятствует всасыванию крахмала и дисахаридов в кишечнике. Акарбозу применяют также при алиментарном ожирении.

Побочные эффекты акарбозы: метеоризм, диарея, спазмы кишечника.

55. Препараты гормонов, влияние на регуляцию синтеза гормонов в организме. Препараты гормонов щитовидной железы и антитиреоидные средства, механизмы действия, основные эффекты, показания к применению, нежелательные эффекты.

По химической структуре гормоны делят на:

1) гормоны пептидной структуры — гормоны гипофиза, гипоталамуса, парафолликулярных клеток щитовидной железы, паращи-товидных желез, поджелудочной железы;

2) производные аминокислот — гормоны фолликулов щитовидной железы;

3) гормоны стероидной структуры — кортикостероиды и половые гормоны.

Лекарственные препараты гормонов и их синтетических заменителей получили названиегормональных препаратов. Их назначают в порядке заместительной терапии, т.е. при недостатке соответствующих гормонов Некоторые гормональные препараты применяют при заболеваниях, не связанных с недостатком гормонов (например, глюкокор-тикоиды при воспалительных заболеваниях). В медицинской практике используют также препараты, которые уменьшают продукцию определенных гормонов или препятствуют их действию. Эти лекарственные средства применяют при чрезмерной продукции соответствующих гормонов. Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы Фолликулы щитовидной железы образованы слоем эпителиальных клеток и заполнены коллоидом, содержащим тироглобулин. Гормоны фолликулов щитовидной железы — трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) образуются путем йодирования тирозиновых остатков тироглобулина. Йодид (I-) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т3 и Т4. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т3 и Т4 от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула. Т3 и Т4 секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т4 под влиянием дейодиназы превращается в Т3 , который примерно в 5 раз активнее, чем Т4. Тиреоидные гормоны (в основном Т3) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция. Лекарственные препараты Т3 и Т4 лиотиронин (трийодтиронин) и левотироксин (L-тироксин) назначают внутрь при гипотиреозе (микседема, кретинизм). Действие левотироксина проявляется через 1—2 нед и после отмены препарата сохраняется несколько недель. Лиотиронин действует быстрее и короче, чем левотироксин. Побочные эффекты: головная боль, беспокойство, бессонница, тахикардия, аритмии, ухудшение стенокардии, тремор, снижение массы тела При эндемическом зобе назначают препараты йода — калия йодид или натрия йодид (40 мг 1 раз в неделю). Для профилактики эндемического зоба 1 раз в неделю применяют таблетки «Анти-струмин» (содержат 1 мг калия йодида). Антитиреоидные средства Антитиреоидные средства применяют при гиперфункции щитовидной железы (тиреотоксикоз, базедова болезнь). В настоящее время из антитиреоидных средств применяют в основном производные тиомочевины пропилтиоурацил и тиамазол (мерказолил), которые ингибируют тиропероксидазу и таким образом препятствуют йодированию тирозиновых остатков тироглобулина и нарушают синтез Т3 и Т4. Пропилтиоурацил, кроме того, нарушает превращение Т4 в Т3 на периферии. Оба препарата назначают внутрь. При применении этих препаратов возможны лейкопения, кожные сыпи. В качестве антитиреоидных средств внутрь назначают йодиды — калия йодид или натрия йодид в достаточно высоких дозах (160—180 мг). В этом случае йодиды снижают синтез и выделение Т3 и Т4 (снижается йодирование и протеолиз тироглобулина). Побочные эффекты: головная боль, слезотечение, конъюнктивит, боль в области слюнных желез, ларингит, кожные сыпи. Препараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов. Препарат кальцитонина лосося миакальцик применяют в виде интраназального аэрозоля при остеопорозе.