24. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на него. Экскреция лекарственных веществ из организма.

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных ве-ществ. Конъюгаты обычно малоактивны. Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450). Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств. Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием. Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста. При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие. Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться. Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов. Выведение (экскреция) Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт-ными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.). Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками. Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом. У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка. Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации —и период полуэлиминации . Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени. Период полуэлиминации —время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

25. Основные типы взаимодействия лекарственных веществ с организмом. Способы взаимодействия лекарственных веществ с биомолекулами. Механизмы действия лекарственных веществ — способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным вариантам механизмов действия относятся действие на: 1) специфические рецепторы, 2) ферменты, 3) ионные каналы, 4) транспортные системы. Большинство лекарственных веществ действует на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов. Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы. Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками. СПОСОБЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С БИОМОЛЕКУЛАМИ Первоначальным этапом во взаимодействии лекарственных веществ с клетками и молекулами жидких сред организма является адсорбция. Процесс адсорбции характеризуется неустойчивостью (обратимостью) концентрации вещества на поверхности. В основе адсорбции лежат все типы непрочных связей: ван-дер-ваальсо-вы, водородные, ионные, дипольные. Поверхность плазматической мембраны клеток с ее микроворсинками очень большая. Особенно большая поверхность мембран внутриклеточных образований — органелл (особенно митохондрий за счет крист). Жидкие среды организма благодаря содержанию белков и других крупных молекул также обеспечивают большую адсорбционную поверхность. Лекарственные вещества в терапевтических дозах взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма посредством особых связей, поэтому их действие легко обратимо. Прочные ковалентные связи образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Они возникают в основном при действии токсичных веществ. Такая прочная связь характерна для соединений ртути и мышьяка за счет ковалентной связи с SH-rpyn-пами структурных белков и ферментов. Такую же связь образуют соединения сурьмы, висмута и других тяжелых металлов. Вследствие этого они нарушают функцию белков и приводят микроорганизмы к гибели. В период деления клетка является наиболее чувствительной к действию различных веществ. В сравнении с ковалентными связями водородные, ван-дер-ваальсовы и ионные связи являются слабыми, но их роль в лечебном действии лекарственных средств весьма существенна. Так, атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов, но для возникновения водородной связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи биомолекулы на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле вещества должен находиться на одной прямой с группой (ОН или NH2) в биомолекуле.