Постнатальный онтогенез

Ребенок рождается со стерильным кишечником. Дифференцировка Т-хелперов ориентирована на преимущественное образование Т-хелперов второго типа (Th2). Главным условием дальнейшего созревания и полноценного функционирования иммунной системы ребенка является обеспечение его полноценным питанием и заселением открытых локусов нормальной микрофлорой. Именно она прерывает сложившуюся внутриутробно дифференцировку Th в Th2 и обеспечивает нормальное соотношение Th1:Th2 = 1:2. Сохранению нормального соотношения Th1 и Th2 способствует повышению пищевой толерантности и снижению риска развития воспалительных болезней на иммунной основе.

В постнатальном онтогенезе при становлении иммунной системы здорового ребенка выделяют пять "критических" периодов:

1. период новорожденности - обеспечивается трансплацентарными IgG и sIgA молозива и материнского молока обеспечивает защиту новорожденного (максимум - к 4-5 дню лактации), кроме вирусов. Грудное молоко – дополнительный источник специфических гуморальных факторов. Общее количество иммуноглобулинов в грудном молоке достигает максимума к 4-5 дню лактации. В возрасте 5 дней - первый перекрест. Функциональная недостаточность фагоцитов и низкая активность естественных киллеров сочетается с недостаточным синтезом интерферона-γ → склонность к генерализации бактериального воспаления. IgM начинает повышаться в первые недели жизни и достигает нормы к 2-4 годам. В сыворотке IgA отсутствует.

2. возраст 4-6 мес. - снижение пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских IgG, характерен первичный тип иммунного ответа (не оставляет иммунологической памяти, носит регионарный характер и обеспечивается за счет периферических органов иммунной системы, дренирующих место попадания антигена, и развивается за счет синтеза иммуноглобулинов класса М (уровень взрослого - к 2-4 годам). Такой тип иммунного ответа возникает при вакцинации, и только ревакцинация формирует вторичный иммунный ответ с продукцией антител класса IgG. Синтез секреторного IgА начинается в первые мес. жизни, при этом превалирует синтез филогенетически наиболее "древнего" SC компонента, не обладающего антительной активностью (очень высокая чувствительность к респираторным вирусам) (уровень взрослого - к 8-15 годам). Коклюш и корь не оставляют иммунитета, очень высокая чувствительность к РС, рота-, АВ, вирусу парагриппу и кишечной инфекции. Дебют многих наследственных болезней, включая первичные ИДС. Вирус гепатита В редко дает желтушные формы, чаще – акродерматит (синдром Крости-Джанотти).

3. второй год жизни - супрессорная направленность иммунной системы сменяется преобладанием хелперной функции по отношению к клонам В-лимфоцитов, синтезирующих IgМ (преобладает), IgG, субклассы IgG1, IgG3 (иммунокомплексные, аутоиммунные, атопические заболевания). Содержание лимфоцитов достигает максимума. Система местного иммунитета остается недостаточной. Не готовы к детскому коллективу, повторные заболевания.

4. 4-6 лет жизни - завершается формирование систем местного и клеточного иммунитета, содержание IgЕ достигает максимума, IgА продолжает нарастать. Второй перекрест в содержании форменных элементов крови. IgG и IgМ – как у взрослых. Паразитарные инфекции. Более четкие признаки иммунодиатезов: атопического, лимфатического, аутоаллергического.

5. Пубертатный период (12-15 лет) - половые стероиды уменьшают размеры лимфоидных органов, что ведет к снижению показателей клеточного иммунитета, усилению функции гуморального (рост числа больных поллинозом, поливалентная сенсибилизация); полностью сформирована система местного иммунитета. Аутоиммунные и лимфопролиферативные болезни. Присутствуют все субклассы IgG (4) и IgА (2). Субклассы IgG1 и IgG3 связывают комплемент и вырабатываются в ответ на белковые антигены, IgG2 - на антигены полисахаридной природы, IgG4 (подобно IgЕ) обладает цитотропными свойствами, с одной стороны, и может блокировать связывание общего IgЕ - с другой, снижая мембраноатакующее действие их на базофилы и эозинофилы. Повышается чувствительность к туберкулезной палочке, воздействие экзогенных факторов (курение, ксенобиотики) на иммунную систему. Окончательно формируется сильный и слабый типы иммунного ответа.

После пубертатного периода сила иммунного ответа начинает ослабевать с возрастом, активная лимфоидная ткань замещается жировой (естественный иммунодефицит).

Предметом клинической иммунологии являются:

1. иммунодиагностика

2. иммунотерапия

3. иммунопрофилатика заболеваний иммунной системы.

Иммунодиагностика проводится:

• только по клиническим показаниям

• обязательно в динамике

• с использованием функциональных методов исследования.

Иммунологическое обследование должно включать:

1. Определение общего количества лейкоцитов, лимфоцитов (абсолютное и относительное количество) (стойкая лимфопения - менее 1500 в мкл)

2. Определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G (при возможности - субклассы, функциональной состоятельности антител), Е; содержание CD72+ или CD19+ лимфоцитов, ЦИК, фракция гамма-глобулинов, тромбоцитопения, активность комплемента и индивидуальные компоненты комплемента как классического, так и альтернативного пути активации. Оценка гуморального ответа на специфические (вакцинальные) антигены (дифтерийные, столбнячные токсины, полиантигены)

3. Оценка Т-клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD3+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или ИРИ, содержание CD16+/56 (НК-цитотоксичность) (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD56+ и др., Fas молекулы - CD95+, р53 и др. показатели, характеризующие состояние апоптоза. Оценка активации лимфоцитов на митогены и специфические антигены.

4. Исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона, спонтанной продукции интерферона, способности лейкоцитов к стимулированной продукции интерферона-α (под воздействием вируса болезни Ньюкасла) и интерферона-γ (под воздействием ФГА). Желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы - индукторы синтеза интерферона (дибазол, амиксин, циклоферон и др.).

5. Система фагоцитоза оценивается по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминол-зависимой хемилюминесценции, НСТ-тесту.

6. По возможности - контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-4, ИЛ-6 и др.).

7. молекулярно-генетический анализ, пренатальная диагностика - первичная ИДС

8. HLA-типирование больного и его родственников (при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

9. Определяется основным заболеванием и сопутствующей патологией:

• Детекция вирусных (герпес, Эпштейна-Барра, цитомегаловирус) и бактериальных инфекций, дисбактериоза слизистых оболочек - ПЦР (вирус в фазу репликации), "ранние" антитела

• Маркеры аутоагрессии (анти-ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.), онкомаркеры

• Неспецифические острофазные показатели.

10. Контроль выявленных нарушений после курса проведенной терапии.

Сывороточная концентрация иммунных показателей сильно зависит от возраста, клинического состояния больного и стадии болезни. Отсутствует четкая взаимосвязь между измененными значениями иммунологических показателей и клиническими проявлениями заболевания в стадии обострения или ремиссии. Выявление даже высоких титров антител к вирусным, хламидийным антигенам практически не позволяет относить их к защитным механизмам.

По выявляемости лабораторными методами дефектов в иммунном статусе больных можно разделить на 3 группы:

• клинические признаки нарушения иммунитета сочетаются с изменениями параметров иммунного статуса;

• клинические проявления иммунной недостаточности без конкретно выявленных изменений параметров иммунного статуса;

• конкретные изменения параметров иммунного статуса без клинических признаков иммунной недостаточности.

По функциям среди Т-лимфоцитов различают:

• эффекторные (цитотоксические - CD8) субпопуляции. CD8+клетки включают супрессоры, контрасупрессоры и цитотоксические клетки.

• регуляторные (CD4) субпопуляции. Лимфоциты с фенотипом CD4+ включают собственно хелперы и индукторы супрессии.

Острофазный ответ иммунной системы заключается в быстром и выраженном изменении циркулирующих в крови белков (гаптоглобина, а2-макроглобулина, компонентов комплемента С3 и С4, ИЛ-2, ИЛ-4), способных к увеличению в количестве от 0,5 до несколько тысяч раз за короткий период времени. Период полураспада колеблется от 4 часов до 4 суток. Белки острой фазы проявляют свое действие до развития специфического иммунного ответа. Скорость и продолжительность острофазного ответа генетически детерминированы.

Клетки иммунной системы исключительно быстро обновляются, поэтому самые разнообразные воздействия на организм могут сопровождаться выраженными изменениями содержания и функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Чрезмерное воздействие как угнетающих, так и стимулирующих иммунную систему факторов приводит к развитию вторичной иммунной недостаточности (ВИН), которая проявляется в цитокиновой дисрегуляции, нарушению функций клеточной и/или гуморальной систем иммунитета и факторов естественной резистентности.

При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются иммунные нарушения:

1. ИДС

2. аллергические

3. аутоиммунные

4. пролиферативные процессы.

Дефекты иммунной системы могут быть следствием генетических поломок (первичные) или результатом воздействия на иммунную систему внешних (средовые факторы, питание, лекарственные средства, патогенные микроорганизмы, вирусы) (вторичные) иммунодефициты. Более трети всей патологии человека протекает на фоне проявлений вторичной иммунной недостаточности.

В развитии иммуноопосредованных воспалительных (аутоиммунных и аллергических) заболеваний сходным образом вовлечены:

• клетки иммунной системы

• регуляторные молекулы (цитокины, хемокины)

• соответствующие рецепторы.

Эти заболевания характеризуются:

1. нарушением регуляции иммунитета

2. хроническим воспалением

3. повреждением тканей.

Ассоциированные с Th1-лимфоцитами	Ассоциированные Th2-лимфоцитами	Ассоциирован-ные с воспалительными цитокинами
Ревматоидный артрит	Астма и аллергия	ХОБЛ
Анкилозирующий спондилит	Легочный фиброз	Остеоартрит
Болезнь Крона	Язвенный колит	Другие
Псориаз
Саркоидоз
Отторжение легочного трансплантата
Рассеянный склероз
Сахарный диабет 1 типа
Системная красная волчанка
Гигантоклеточный артериит
Увеит

Цитокины, вовлеченные в патогенез различных иммуноопосредованных заболеваний

Заболевание	Сверхэкспрессия цитокинов
Болезнь Крона	TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFNγ
Сахарный диабет 1 типа	TNFa, IL-1, IL-2, IL-12, IFNγ
Рассеянный склероз	IL-6, IL-12, IL-23, TNFa,
Саркоидоз	TNFa, IL-1, IL-6, TGFβ
Псориатический артрит	TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ
Псориаз	TNFa
Анкилозирующий спондилит	TNFa, IL-10
Ревматоидный артрит	TNFa, IL-1, IL-6
Системная красная волчанка	IFNγ
Язвенный колит	IL-1, IL-5, IL-6, IL-6, TNFa
Аллергия	IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

Этиология ИДС:

1. транзиторный (новорожденных, пубертатного периода, периода беременности, при старении)

2. инфекционный (вирусный, бактериальный, грибковый, паразитарный, хронические инфекционные болезни)

3. неинфекционный (аутоиммунный, онкологический, лучевое лечение, химиотерапия (АБ), интоксикация, дефицит в результате приема лекарств - ятрогенный фактор)

4. регуляторно-метаболический (ожирение, диабет, болезни щитовидной железы, атеросклероз, гипоксия любого генеза)

5. стресс, эмоциональная перенапряженность

6. хирургические вмешательства, посттравматический период

7. дефицит питания (иммунонутриенты: белки, микроэлементы: цинк, железо, селен, йод; витаминов А, С, Е, Д, β-каротин; ПНЖК, энергия)

8. хронические заболевания ЖКТ, нарушение состава кишечной микрофлоры

9. гемотрансфузии, гемоглобинопатии

10. ожоговая болезнь

11. ХПН

12. Воздействие неблагоприятных экологических факторов внешней среды

Синдром вторичной иммунной недостаточности (СВИН) - это нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых и характеризующиеся хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями, торпидными к традиционной стандаартной терапии.

Среди СВИН выделены 3 формы:

1. приобретенная (СПИД)

2. индуцированная (рентгеновское излучение, ГКС, цитостатики, травмы, хирургические вмешательства, нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию: диабет, заболевания печени, почек, злокачественные новообразования)

3. спонтанная (доминирующая - отсутствие явной причины).

При решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования.

Несмотря на многообразие этиопатогенетических факторов, иммунная недостаточность характеризуется рядом общих клинических признаков:

1. рецидивирующие, часто непрерывнорецидивирующие или хронические инфекционные заболевания кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и суставов (политопность поражений)

2. активация условно-патогенной и оппортунистической флоры, микст-инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне АБ-терапии), вовлечение в процесс других органов

3. упорное течение

4. ограниченный эффект противоинфекционной терапии

5. нестойкость ремиссии

6. аллергия, псевдоаллергия, аутоиммунные реакции, синдром хронической усталости

7. гематологические нарушения в виде цитопений и анемий

8. нейроэндокринные нарушения различного генеза

9. особенности реакций на профилактические прививки

10. заболевание инфекциями, против которых была проведена вакцинация

11. повторные острые инфекции и тяжелое их течение

12. повышенная частота онкологических заболеваний

13. аналогичные заболевания у сибсов, сиблингов

14. высокая ранняя детская смертность в семьях.

Международная группа иммунологов при поддержке J. Modell Foundation составила и распространила в различных странах 10 признаков, наличие каждого из которых у больного должно вести к обязательному иммунному обследованию для исключения ИДС.

По лабораторным показателям выделяют:

• с нарушением преимущественно в одном звене (клеточном, с нарушением активности Т-клеток и/или макрофагов, или гуморальном, с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией, изменением функциональных свойств иммуноглобулинов)

• с нарушением в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированные).

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют:

• преимущественно с функциональными изменениями - количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что по сути уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом) - недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов, др.

• со "структурными" и функциональными изменениями - показатели количественно отличаются от нормы, существенный дисбаланс в ИКК, дефицит выработки иммуноглобулинов, дисиммуноглобулинемия, нарушения в системе интерферона, цитокиновой сети и др.