62.Метаболізм сфінголіпідів. Сфінголіпідози.

Сфінголіпіди — складні ліпіди біологічних мембран, що побудовані на основі

високомолекулярного спирту сфінгозину. наявні в структурах центральної та периферичної нервової системи, в мієлінових оболонках нервів.

Біосинтез сфінголіпідів

Утворення сфінгозину

Для синтезусфінгозину використовуються вуглеводневий радикал пальмітату й залишок амінокислоти серину. Реакція каталізується ферментом, залежним від піридоксальфосфату (вітаміну В6)

Спадкові хвороби, пов’язані з аномальним накопиченням в головному мозку

та інших тканинах сфінголіпідів та продуктів їх метаболізму, структурним ком-

понентом яких є цераміди, отримали назву сфінголіпідозів. “лізосомальні хвороби”. Найбільш поширеними є такі сфінголіпідози:

Хвороба Німана-Піка — спричинена порушенням синтезу сфінгомієлінази, що супроводжується накопиченням у головному мозку, селезінці та печінці хворих сфінгомієліну. Затримки психічного розвитку та смерті в ранньому дитячому віці.

Хвороба Тея-Сакса — генетична хвороба, спричинена дефектом у синтезі гексозамінідази, яка в аномальних кількостях накопичується в головному мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, неврологічними розладами, макроцефалією; смерть хворих дітей звичайнонастає у віці 3-4 років.

Хвороба Гоше — генетичний дефект який полягає в недостатньому синтезі глюкоцереброзидази. збільшенням печінки, ураженням кісткової тканини, нейропатіями.

63. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу холестеролу.

Холестерин — стероїд, що виконує важливі структурні та регуляторні функції,

входячи до складу біомембран та виступаючи попередником у синтезі фізіологічно

активних сполук різних класів.

Біосинтез холестерину відбувається в цитозолі клітин і його перші етапи поляга-

ють в утворенні з ацетил-КоА β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА (β-ГОМК)

1. Відновлення β-ГОМК з утворенням мевалонової кислоти. Реакція каталі-

зується НАДФН-залежною β-ГОМК-редуктазою

β-ГОМК-редуктаза є регуляторним ферментом, активність якого гальмується

кінцевим продуктом цього біосинтетичного шляху — холестерином (ендогенного

або екзогенного, дієтарного походження).

2. Утворення з мевалонової кислоти ізопреноїдних одиниць.

Процес відбувається в декілька стадій і включає в себе:

2.1. Активацію мевалонату за участю АТФ з утворенням пірофосфомевалонової

кислоти:

2.2. Декарбоксилювання пірофосфомевалонату з утворенням ізопентеніл-

пірофосфату (“активного ізопрену”) та його ізомерної форми — 3,3-диметил-

алілпірофосфату:

3. Конденсація п’ятивуглецевих (5 С) пірофосфорильованих ізопренів з утворен-

ням тридцятивуглецевого (30 С) вуглеводню терпенової структури — сквалену (С30

Н50). Цей багатостадійний процес включає в себе утворення проміжних метабо-

літів поліізопреноїдної структури:

4. Циклізація ізопреноїдного лінійного вуглеводня сквалену з утворенням сте-

роїдних молекул (похідних циклопентанпергідрофенантрену). Попередником

холестерину є циклічний вуглеводень ланостерин:

Регуляція біосинтезу холестерину

Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення. Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ .Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину

з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки,

активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах. Молекулярні механізми регуляції β β β β β-ГОМК-редуктазної реакції включають у

себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна,

а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швид-

кість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.

Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β β β β β-ГОМК-

редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.