57. Кетоновые тела. Реакции биосинтеза и утилизации кетоновых тел,

физиологическое значение

В нормі основ шляхом використання ацетил-КоА, (утв при ß-окисленні жирн кис), є цикл ТК Разом з тим, у печінці існує фізіол важл шлях утилізації ацетил-КоА,-- утвор молекул альтернативного метаболічного палива, які використовуються в інших тканинах —так званих кетонових (ацетонових) тілах. До кетонових тіл належать ацетоацетат, ß-гідроксибутират та ацетон.

1. Конденсація двох молекул ацетил-КоА з утворенням ацетоацетил-КоА. каталізується цитозольним ферментом тіолазою.

2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з молекулою ацетил-КоА з утворенням ß-гідрокси-ßметил-глутарил-КоА (ß-ГОМК). При утворенні кетонових тіл реакція відбувається в мітохондріях і каталізується ферментом ß-ГОМК-синтетазою.

3. Розщеплення ß-гідрокси-ß-метилглутарилКоА мітохондріальним ферментом ß-ГОМК-ліазою з утворенням ацетоацетату та ацетил-КоА. ß-Гідроксибутират утворюється з ацетоацетату шляхом відновлення НАДзалежною ß-гідроксибутиратдегідрогеназою: Реакція перебігає в напрямку утворення ß-гідроксибутирату за умов високого співвідношення в гепатоцитах НАДН/НАД +, яке буває в умовах голодування. Ацетон утворюється в незначній кількості з ацетоацетату, що міститься в циркулюючій крові, за рахунок його неферментативного декарбоксилювання або дії ферменту ацетоацетатдекарбоксилази. Ацетон видаляється з організму легенями; значне збільшення вмісту ацетону у видихуваному повітрі спостерігається умовах декомпенсованого цукрового діабету.

Реакції утилізації кетонових тіл

Після утворення в гепатоцитах кетонові тіла (переважно ацетоацетат) виходять кров і транспортуються в периферичні тканини, де вони виступають як важливі субстрати біологічного окислення. Використанню ацетоацетату як субстрату метаболічного палива передує його активація з утворенням ацетоацетил-КоА. Існує два ферментативні механізми генерації ацетоацетил-КоА в гепатоцитах:

а) взаємодія ацетоацетату з сукциніл-КоА:

б) активація ацетоацетату HS-KoA за участю АТФ:

Ацетоацетил-КоА, що утворився за одним із зазначених механізмів, підлягає тіолітичному розщепленню за участю тіолази з утворенням двох молекул ацетилКоА, які окислюються в циклі трикарбонових кислот:

ацетоацетил-КоА + КоA-SH......2 ацетил-KoA

Ацетоацетат є важливим джерелом енергет палива для міокарда, скелетних м’язів та коркового шару нирок, в клітинах яких катаболізм цієї сполуки перевищує утилізацію глюкози. В умовах голодування ацетоацетат стає переважаючим субстратом окислення також для головного мозку, який в нормальних умовах використовує для енергетичних потреб виключно глюкозу.

58. Нарушение обмена кетоновых тел в условиях патологии (сахарный диабет,голодание).

Метаболізм кетонових тіл в умовах патології

У нормі концентрація кетонових тіл у крові та більшості тканин незначна (в середньому 10-20 мг/л). Проте, за умов голодування та цукрового діабету створюються метаболічні умови, за яких кількість кетонових тіл у тканинах різко підвищується за рахунок значної активації їх синтезу. При цьому значно зростають концентрація кетонових тіл у крові (кетонемія), так і їх виділення з сечею кетонурія).

Біохімічною основою зростання вмісту кетонових тіл в умовах патології зменшення ступеня утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот внаслідок порушень вуглеводного обміну. Справа в тому, що входження ацетил-КоА в ЦТК залежить від наявності в клітині достатньої кількості оксалоацетату, необхідного для утворення цитрату.свою чергу, утворення оксалоацетату, необхідного для нормального функціонування трикарбонового циклу, залежить від кількості пірувату основним постачальником якого є гліколітичне розщеплення глюкози. В умовах зменшеного надходження в клітину глюкози (голодування, цукровий діабет) оксалоацетат спрямовується на шлях глюконеогенезу і стає недосяжним для взаємодії з ацетил-КоА в цитратсинтазній реакції. У зазначених метаболічних умовах ацетил-КоА в значній мірі використовується для утворення кетонових тіл —ацетоацетату та ß-гідроксибутирату. Сприяє накопиченню в клітинах ацетил-КоА також його підвищене утворення при ß-окисленні жирних кислот за рахунок стимуляціі в умовах глюкозного голодування ліполізу в жировій тканині..Введення в організм глюкози (при голодуванні), або глюкози з інсуліном (прицукровому діабеті) підвищує внутрішньоклітинний рівень моносахариду і нормалізує гліколіз, що призводить до активації утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот і зменшення утворення кетонових тіл. Проте, в умовах відсутності необхідної терапії концентрація ацетоацетату, ß-гідроксибутирату та ацетону в організмі хворих на цукровий діабет може зростати в десятки разів, супроводжуючись порушенням кислотно-лужного балансу і розвитком метаболічного кетоацидозу, який є небезпечним для нормального функціонування клітин головного мозку.