3. Мочегонные средства (осмотические, тиазидовые, тиазидоподобные).

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма. Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование.

Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Большую роль

играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных клеток предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез. Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его синтетические аналоги

(атриопептин, аурикулин, кардионатрин).

Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном.

Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется главным

образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную вазодилатацию

сосудов почек.

Можно выделить две основные группы мочегонных средств:

1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки;

2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами.

I. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

1.Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку

а)Тиазиды

Дихлотиазид Циклометиазид

б)Соединения разной («нетиазидной») структуры Фуросемид Клопамид Оксодолин

2.Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты

Кислота этакриновая

3.Ксантины

Эуфиллин

4.Производные птеридина

Триамтерен

5.Производные пиразиноилгуанидина

Амилорид

II.Антагонисты альдостерона

Спиронолактон

III.Осмотически активные диуретики

Маннит Мочевина

По локализации действия диуретики можно представить следующим образом:

1.Средства, действующие на проксимальные извитые канальцы

Эуфиллин

2.Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле

(«петлевые» диуретики)

Фуросемид Кислота

этакриновая

3.Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных извитых канальцев

Дихлотиазид Циклометиазид Клопамид Оксодолин

4.Средства, действующие на конечную часть дистальных извитых канальцев и

собирательные канальцы («калий-, магнийсберегающие» диуретики)

Триамтерен Амилорид Спиронолактон

5.Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в проксимальных

канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных канальцах/трубках)

Маннит

ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ

ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их угнетающем влиянии на функцию специфических транспортных систем эпителия почечных канальцев.

Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и

соответствующих количеств воды.

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид

(гидрохлортиазид, гипотиазид). По химической структуре он относится к производным

бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирования Na+/Cl - транспортной системы. Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия и экскрецию

ионов магния. Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а

также калия, магния и HCO-. Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном

применении задерживает экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать

благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мочевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее течение в этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выведению мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется почками. Привыкания к нему практически не

возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства. Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен), а также при гиперкальциурии. Основные побочные эффекты

-развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их профилактика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина, препаратов магния. Возможен также гипохлоремический метаболический алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергликемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По

химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина -на 50%). При этом существенно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени -ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то степени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона, в собирательных канальцах/трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов калия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные

мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает

содержание остаточного азота в крови, что может иметь место при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек и печени).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевину применяют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внутриглазного давления при глаукоме).

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит -только внутривенно (из пищеварительного тракта он не всасывается). Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в области грудной клетки.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сердечно-сосудистой

недостаточности.

4.Бета-лактамаза разрушает антибиотики. Применить антистафилакокковые пенициллины (например цефалоспорины)

Билет 21

1. ЛС, повышающие тонус сосудов разделяют на несколько групп:

• ЛС центрального действия.

- Психостимуляторы.

- Аналептики.

• ЛС, стимулирующие периферическую нервную систему.

- Стимуляторы α- и β-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин.

Эпинефрин (адреналин*) - прямой адреномиметик, действующий на α- и β-адренорецепторы (см. табл. 11-1). В физиологических концентрациях он расширяет артерии скелетной мускулатуры, головного мозга, незначительно - сердца, что способствует адаптации к усиленной физической и умственной деятельности. В более высоких концентрациях эпинефрин суживает артериолы и венулы кожи и органов брюшной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное повышение систолического и диастолического АД и увеличение венозного возврата. При длительном и частом применении эпинефрина возможно развитие толерантности к препарату, которая исчезает при его отмене. В отличие от эпинефрина - эфедрин и псевдоэфедрин (дэфедрин*) - в основном, непрямые стимуляторы α- и β-адренорецепторов (симпатомиметики). Действие препаратов связано с вытеснением норэпинефрина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, торможением его обратного захвата, повышением чувствительности адренорецепторов к норэпенефрину и эпинефрину, высвобождением последнего из коры надпочечников (см. табл. 11-1). Эфедрин слабее, но длительнее, чем адреналин, повышает систолическое АД. Псевдоэфедрин менее активен, чем эпинефрин, но при этом и реже вызывает побочные эффекты. Повторное введение эфедрина в больших дозах (40-60 мг/сут в течение 3-4 дней) приводит к истощению запасов норадреналина и к развитию тахифилаксии. В то же время даже при длительном применении эфедрина в дозе 10-20 мг резистентность не возникает, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.

Наряду с влиянием на α-адренорецепторы препараты этой группы обладают β-стимулирующим действием, за счёт чего оказывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действие, понижают тонус и ослабляют перистальтику ЖКТ, увеличивают гликогенолиз в печени и других тканях, ингибируют высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы, усиливают обмен веществ, вызывают мидриаз, расслабляют мускулатуру матки, повышают тонус сфинктера мочевого пузыря и т.д. Установлено, что при внутривенном введении эпинефрина нормотоникам может отмечаться рефлекторное замедление ЧСС в связи с увеличением сердечного выброса. Эпинефрин и эфедрин оказывают слабое стимулирующее влияние на проведение импульсов в нервно-мышечном синапсе. Следствие их влияния на ретикулярную формацию - появление беспокойства, тревоги, тремора, а у больных паркинсонизмом - ригидности мышц. Кроме того, эпинефрин, эфедрин за счёт преобладающего влияния на β-адренорецепторы тучных клеток способны тормозить высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции анафилаксии, наблюдаемое при аллергических реакциях.

- Стимуляторы преимущественно α-адренорецепторов: норэпинефрин (норадреналин*), фенилэфрин (мезатон*), этафедрин , мидодрин (гутрон*).

Норэпинефрин (норадреналин) - агонистом α-адренорецепторов и слабый агонист β1-адренорецепторов сердца. Основное фармакологическое действие проявляется повышением тонуса артериол с увеличением ОПСС и АД, снижением почечного и печёночного кровотока. В обычно используемых дозах норэпинефрин оказывает слабое влияние на β1-адренорецепторы сердца, так как увеличение его доз (когда он бы оказывал большее влияние на β1-адренорецепторы) ограничено появлением ишемических изменений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в тех дозах, в которых препарат вводят в качестве гипертензивного средства, он не изменяет или умеренно повышает сократимость миокарда, не изменяет или даже снижает ЧСС (рефлекторная реакция в ответ на повышение АД). Норадреналин однонаправленно с адреналином, действует на ЦНС, обмен веществ, гладкомышечные клетки, но степень его эффекта превосходит действие последнего.

Фенилэфрин (мезатон*), этафедрин (фетанол*), мидодрин (гутрон*) обладают преимущественно прямым стимулирующим действием только на α-адренорецепторы, а на β1-адренорецепторы сердца влияния практически не оказывают. Фенилэфрин и этафедрин также умеренно повышают выброс норадреналина из пресинаптических окончаний. Вызывая повышение АД, препараты этой группы могут приводить к умеренной, кратковременной рефлекторной брадикардии. По силе эффекта фенилэфрин уступает адреналину и норадреналину, но превосходит их по длительности действия. Этафедрин же менее эффективен, чем фенилэфрин.

- Стимуляторы дофаминовых, α- и β-адренорецепторов: допамин.

Допамин стимулирует α-, β-адренорецепторы и дофаминовые рецепторы. Выраженность эффекта определяет вводимая доза: в малых дозах [0,5-2 мкг/(кгхмин)] препарат влияет преимущественно на дофаминовые рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек и кишечника; в дозе 2-10 мкг/(кгхмин) препарат вызывает дополнительно стимуляцию β1-адренорецепторов сердца и оказывает непрямое действие за счёт ускоренного высвобождения норадреналина. Оба фактора приводят к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, возрастанию систолического и пульсового АД при малом изменении диастолического давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде увеличиваются. В дозе выше 10 мкг/(кгхмин) дофамин стимулирует α-адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у больных с хронической недостаточностью кровообращения. У людей с нормальной сократимостью миокарда повышается систолическое и диастолическое АД, сократимость, сердечный выброс и ударный объём. Распределение доз условно и зависит от чувствительности рецепторов, но при этом ступенчатость влияния дофамина на различные рецепторные зоны сохраняется.

• ЛС, обладающие преимущественно миотропным действием: ангиотензинамид.

Ангиотензинамид - амид естественного прессорного вещества ангиотензина II. Обладая прямым миотропным действием, вызывает сужение сосудов внутренних органов, кожи (особенно на уровне прекапилляров). У больных, перенесших нефрэктомию, вазопрессорное действие выражено сильнее. Ангиотензинамид усиливает сокращение гладкой мускулатуры матки, кишечника, жёлчного и мочевого пузыря. На коронарный кровоток, кровообращение в поперечно-полосатых мышцах и на тонус вен существенного влияния не оказывает. Ангиотензинамид не обладает прямым действием на миокард. Брадикардия при введении препарата возникает как рефлекторная реакция на повышение АД. Препарат усиливает высвобождение адреналина в мозговом слое и альдостерона из клубочковой зоны надпочечников. По выраженности прессорного эффекта препарат во много раз превосходит норадреналин.

ЛС, понижающие сосудистый тонус

• ЛС центрального действия.

Агонисты центральных а2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов.

Регуляция тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга опосредована двумя типами рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов: α2-адренергическими рецепторами и I1-имидазолиновыми рецепторами. Установлено, что α2-адренорецепторы расположены преимущественно на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта (nucleus tractus solitarii), которые по афферентным волокнам получают импульсы с баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляцию этих нейронов клонидином, и гуанфацином сопровождает снижение АД и уменьшение ЧСС. Действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты α2-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов вызывают сходные эффекты, связанные с ослаблением гиперреактивности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва. Помимо вазомоторных центров продолговатого мозга, α2-адренорецепторы, I1-имидазолиновые рецепторы расположены на мембранах клеток других тканей и органов. Частое возникновение побочных эффектов, таких как сухость во рту и др., связанных с применением метилдопа, клонидина, гуанфацина, обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов, расположенных на клетках других тканей. Напротив, дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией Ij-имидазолиновых рецепторов клеток почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (по-видимому, повышение их чувствительности к снижению АД, гипоксии и гиперкапнии), весьма полезны, особенно у пациентов с артериальной гипертензией (см. табл. j2-j).

• ЛС, влияющие на периферическую нервную систему.

• Симпатолитики. Ганглиоблокаторы. α-Адреноблокаторы. Неселективные.

Общее свойство препаратов этой группы - способность уменьшать количество медиатора, поступающего к симпатическим нервным окончаниям, в результате чего резко ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения. Резерпин уменьшает выход норадреналина в синаптическую щель за счёт его ускоренного высвобождения из гранул депо пресинаптических нервных окончаний, что способствует его быстрому разрушению МАО. Гуанетидин обладает способностью к накоплению в гранулах симпатических нервных окончаний, высвобождая оттуда норадреналин, который, достигая постсинаптических α-адренорецепторов, вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение АД, и только потом вытесненный норадреналин разрушается аксональный МАО.

Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим и небольшим стимулирующим действием на β- адренорецепторы сосудов. Накапливаясь в нервных окончаниях, гуанетидин обладает местно-анестезирующим действием.

В отличие от гуанетидина, плохо проникающего через гематоэнцефалический барьер, резерпин способен помимо периферического симпатолитического действия уменьшать содержание нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) в тканях головного мозга за счёт нарушения их транспорта из клеточной мембраны в гранулы депонирования, что объясняет его центральное симпатолитическое действие. В плазме медиаторы подвергаются действию МАО, превращаясь в неактивные метаболиты.

Благодаря периферическому симпатолитическому действию, резерпин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастолического АД, причём по силе гипотензивного действия гуанетидин превосходит резерпин. Снижение АД обусловлено как снижением ОПСС, так и уменьшением сердечного выброса. Под влиянием гуанетидина в начале лечения (иногда до нескольких часов) возможно развитие прессорной сосудистой реакции, которая затем сменяется стойкой гипотонией. При длительном приёме гуанетидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса.

Гуанетидин может выраженно снижать коронарный, церебральный и почечный кровоток, уменьшать клубочковую фильтрацию, у резерпина эти эффекты выражены намного слабее, а в ряде случаев он может вызвать улучшение показателей почечной гемодинамики.

Помимо сосудорасширяющего действия симпатолитики могут оказывать угнетающее действие на сердце, снижая сократимость, проводимость и ЧСС.

Резерпин, применяемый в дозе более 1,5 мг, способен оказывать нейролептическое действие, благодаря влиянию на нейрохимические процессы в ЦНС и вызывать депрессию, увеличивать секрецию пролактина.

Угнетение резерпином адренергической импульсации приводит к преобладанию холинергических эффектов, проявлением чего служит повышение секреторной и двигательной активности ЖКТ, развитие миоза, снижение внутриглазного давления. У больных, имеющих склонность к бронхоспазму, возможно его развитие.

• Селективные α1 -адреноблокаторы.

• β-Адреноблокаторы.

• Неселективные.

• Селективные β1-aдреноблокаторы. α-, β-Адреноблокаторы.

• ЛС миотропного действия (вазодилататоры).

• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, сиднонимины).

• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин, эндралазин*).

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).

• ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Антагонисты ангиотензиновых рецепторов.

2. Средства, влияющие на аппетит.

Аппетит, чувство голода, принято связывать с активностью: 1) центра голода (расположен в латеральном гипоталамусе) и 2) центра насыщения (вентромедиальный гипоталамус). В центре голода отмечают высокую плотность норадренергических синапсов; в центре насыщения преобладают серотонинергические синапсы.

Средства, повышающие аппетит

Из лекарственных средств, повышающих аппетит, используют горечи - препараты лекарственных растений, имеющие горький вкус. В качестве горечей применяютнастойку полыни, настои травы золототысячника, корня одуванчика, корневища аира, листьев трилистника.

Горечи назначают больным с пониженным аппетитом за 15—20 мин до еды. Раздражая вкусовые рецепторы, горечи рефлекторно возбуждают центр голода. Кроме того, горечи увеличивают секрецию желудочного сока в ответ на действие пищевых веществ.

Выраженное возбуждение центра голода развивается в ответ на гипогликемию, которая может быть при введении инсулина.

Средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства)

Анорексигенные средства (an - отрицание, orexis - голод) применяют при лечении ожирения, связанного с перееданием (алиментарное ожирение).

Ожирение - фактор риска в отношении атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа, желчнокаменной болезни, мочекаменной болезни, подагры, остеоартрита и ряда других заболеваний. Лучшим терапевтическим средством при алиментарном ожирении остается диета. Однако большинство людей с избыточной массой тела не могут длительно соблюдать диету из-за повышенного аппетита и нарушения механизмов насыщения. В этих случаях применяют анорексигенные средства.

Анорексигенные средства не излечивают ожирения, а лишь помогают соблюдать диету. Длительное применение анорексигенных средств ограничивают их побочные эффекты и возможность привыкания. После отмены анорексигенных средств аппетит значительно увеличивается и без соблюдения диеты масса тела быстро восстанавливается и может превысить исходную. Поэтому анорексигенные средства применяют лишь в тех случаях, когда без них нельзя обойтись.

Одним из первых эффективных анорексигенных средств был амфетамин(фенамин) — фенилалкиламин, сходный по строению с норадреналином. Помимо выраженного психостимулирующего действия, амфетамин эффективно снижает чувство голода, ускоряет насыщение.

Амфетамин стимулирует выделение норадреналина, нарушает обратный нейрональный захват норадреналина в центре голода и поэтому снижает активность этого центра. Однако амфетамин непригоден для систематического применения: вызывает бессонницу, тахикардию, повышение артериального давления. К амфетамину развивается лекарственная зависимость; абстиненцию при отмене амфетамина связывают с временным истощением запасов норадреналина.

Аналог амфетамина амфепранон (фепранон) менее эффективен, но и побочное его действие менее выражено.

Фенилпропаноламин стимулирует норадренергические синапсы в ЦНС и таким образом угнетает центр голода.

Побочные эффекты: сухость во рту, бессонница, тахикардия.

Указанные препараты назначают обычно 1 раз в день утром. Во вторую половину дня (когда труднее всего ограничивать себя в еде) препараты не назначают в связи с их способностью вызывать бессонницу.

Некоторое время были популярны фенфлурамин и дексфенфлурамин(изолипан). Эти препараты действуют в серотонинергических синапсах центра насыщения, стимулируя выделение серотонина и нарушая обратный нейрональный захват серотонина. При этом активность центра насыщения повышается. В целом на ЦНС препараты оказывают угнетающее влияние и обычно не вызывают бессонницы. Однако оказалось, что при применении фенфлурамина и дексфенфлурамина могут развиваться поражения клапанов сердца и легочная гипертензия. Поэтому указанные препараты не используют.

В настоящее время из анорексигенных средств применяют в основномсибутрамин и (реже) флуоксетин.

Сибутрамин (меридиа) и два его активных метаболита стимулируют норадренергические и серотонинергические синапсы в ЦНС (нарушают обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не влияя на их выделение) и таким образом угнетают центр голода и стимулируют центр насыщения. Препарат назначают внутрь 1 раз в день.

При систематическом приеме сибутрамина в течение 1 года масса тела снижается примерно на 10%.

Побочные эффекты сибутрамина: умеренное повышение частоты сокращений сердца и артериального давления, головная боль, бессонница, сухость во рту, констипация.

Флуоксетин (прозак) - антидепрессант, избирательно нарушающий обратный нейрональный захват серотонина. Кроме антидепрессивного действия, препарат оказывает умеренное анорексигенное действие, которое связано с нарушением обратного нейронального захвата серотонина в центре насыщения.

Из других лекарственных средств при ожирении применяют орлистат, акарбозу.

Орлистат ингибирует липазы желудка и двенадцатиперстной кишки и таким образом препятствует всасыванию жиров. Капсулы с препаратом назначают внутрь 3 раза в день, особенно перед приемом жирной пищи.

Побочные эффекты орлистата: диарея, метеоризм.

Акарбоза — ингибитор а-глюкозидаз; нарушает расщепление крахмала, дисахаридов и за счет этого снижает всасывание углеводов. Назначают внутрь в основном при сахарном диабете. Препарат может быть использован также при лечении ожирения

3.Противопротозойные средства

Основные группы противопротозойных средств: противомалярийные средства, противоамебные средства, средства, применяемые при трихомониазе, лямблиозе, токсоплазмозе, лейшманиозе.

Противомалярийные средства

Различают трехдневную малярию (вызывается Plasmodium vivax, Plasmodium ovale; приступы развиваются через 48 ч), четырехдневную малярию (вызывается Plasmodium malariae; приступы развиваются через 72 ч) и тропическую малярию (наиболее тяжелая форма малярии; вызывается Plasmodium falciparum; приступы развиваются через 36-72 ч).

После укуса человека комаром, зараженным плазмодием малярии, в кровь человека попадают спорозоиты, которые примерно через 30 мин проникают в клетки печени, где превращаются в преэритроцитарные формы плазмодия. По окончании преэритроцитарного цикла (первичный тканевый цикл) тканевые мерозоиты выходят из клеток печени и внедряются в эритроциты, образуяэритроцитарные формы.

Эритроцитарные циклы развития плазмодия в зависимости от вида малярии через 2—3 сут заканчиваются разрушением эритроцитов. Это проявляется в форме приступа заболевания с повышением температуры, ознобом. Эритроцитарные циклы повторяются длительное время.

Часть эритроцитарных форм образует половые формы плазмодия — гамонты.При укусе комаром больного малярией гамонты проникают в организм комара, где проходят половой цикл развития, который заканчивается образованием спорозоитов. Таким образом, больной малярией может быть источником заражения других людей.

При трехдневной малярии часть эритроцитарных мерозоитов внедряется в клетки печени, где происходит параэритроцитарный (вторичный тканевый) цикл развития.Параэритроцитарные формы плазмодия могут давать начало эритроцитарным формам и таким образом быть причиной рецидивов заболевания.

Наиболее опасным проявлением малярии являются приступы заболевания, особенно тяжелые при тропической малярии. Разрушение эритроцитов ведет к закупорке капилляров с нарушением функций различных тканей. Поэтому при лечении малярии прежде всего применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев и предупреждающие или прекращающие приступы заболевания.

При трехдневной малярии, кроме того, для предупреждения рецидивов заболевания применяют средства, подавляющие параэритроцитарные формы плазмодиев.

Для предупреждения заболевания малярией (личная химиопрофилактика)используют средства, которые действуют на преэритроцитарные формы плазмодиев; для предупреждения приступов малярии — средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодия.

Чтобы предупредить распространение малярии, больным малярией назначают препараты, действующие на гамонты (общественная химиопрофилактика).

Хлорохин (хингамин, делагил) - производное 4-аминохинолина; противомалярийное, противоамебное, иммуносупрессивное и противовоспалительное средство.

Действует на эритроцитарные формы плазмодиев. Ингибирует по-лимеразу плазмодия, необходимую для превращения токсичного гема (образуется при поглощении плазмодием гемоглобина) в нетоксичный гемозоин. К хлорохину чувствительны P. malariae, P. ovale. Во многих регионах P. falciparum устойчив к действию хлорохина. Есть районы с резистентностью к хлорохину P. vivax. , Курс лечения тропической малярии при сохраненной чувствительности P. falciparum к хлорохину составляет 3 дня. *t При трехдневной малярии после применения хлорохина в течение 3 дней проводят 14-дневный курс лечения примахином (уничтожение параэритроцитарных форм плазмодия).

В качестве противомалярийного средства хлорохин назначают для купирования и предупреждения приступов малярии. Применяют внутрь, вводят внутривенно (медленная инфузия), внутримышечно и под кожу.

Побочные эффекты хлорохина: головная боль, нарушение атрио-вентрикулярной проводимости, диспепсия, нарушения зрения, кожный зуд, сыпи, депигментация волос, алопеция, судороги, угнетение кроветворения.

Сходными свойствами обладает гидроксихлорохин ( плаквенил ).

В случаях устойчивости плазмодиев к хлорохину применяют мефлохин, хинин, фансидар, доксициклин.

Мефлохин действует на эритроцитарные формы плазмодия; особенно эффективен в отношении P. falciparum (резистентность встречается реже, чем к хлорохину). Назначают внутрь.

Побочные эффекты мефлохина: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, расстройства зрения, нейропатия, тремор, атаксия, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения атриовентрикулярной проводимости, миалгии, артралгии, сыпи, алопеция, лейкопения, тромбоцитопения.

Хинин (алкалоид коры хинного дерева — род Cinchona ) эффективен в отношении эритроцитарных форм плазмодиев малярии. Препарат назначают внутрь.

Побочные эффекты хинина: цинхонизм (звон в ушах, головная боль, расплывчатое видение, снижение остроты слуха, дезориентация, тошнота, диарея, гиперемия кожи, сыпи), нарушения функции сердечно-сосудистой системы, почек, системы крови.

Пириметамин (хлоридин) — производное диаминопиримидина, нарушает обмен фолиевой кислоты плазмодиев (ингибитор дигидрофолатредуктазы). Эффективен в отношении преэритроцитарных, эритроцитарных форм плазмодиев и гамонтов. Применяют в основном для индивидуальной химиопрофилактики в районах, где распространена малярия.

Эффективность пириметамина повышается в сочетании с сульфаниламидами.Фансидар - комбинированный препарат пириметамина и сульфадоксина назначают при резистентности плазмодиев к хлорохину.

Прогуанил (бигумаль) — производное бигуанида. В организме превращается в активный метаболит циклогуанил, который ингибирует дигидрофолатредуктазу.

Прогуанил эффективен в отношении преэритроцитарных форм (особенно P. falciparum) и в меньшей степени эритроцитарных форм плазмодия; оказывает угнетающее действие на гамонты. Применяют в основном для профилактики тропической малярии совместно с хлорохином.

К прогуанилу быстро развивается устойчивость плазмодия и в настоящее время во многих регионах прогуанил как противомалярийное средство мало эффективен.

Побочные эффекты прогуанила: стоматит, язвы рта, диарея, кожные реакции, алопеция.

При неэффективности других противомалярийных средств в отношении эритроцитарных форм плазмодиев, особенно при лечении тропической малярии, назначают доксициклин (антибиотик из группы тетрациклинов;), артемизинин(алкалоид полыни) или его производные — артеметер, артесунат.

Примахин — производное 8-аминохинолина. Действует на параэритроцитарные формы плазмодиев трехдневной малярии, а также на гамонты. Применяется для профилактики рецидивов трехдневной малярии и для общественной химиопрофилактики заболевания. Назначают курсом в течение 14 дней после применения средств, действующих на эритроцитарные формы плазмодия (хлорохин, мефлохин, хинин).

Побочные эффекты примахина: тошнота, рвота, боли в животе, острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкоза-6-фосфатде-гидрогеназы). Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания ребенка.

Противоамебные средства

Различают 2 формы дизентерийной амебы: трофозоиты, которые могут находиться в просвете кишечника, в стенке кишечника и в печени; цисты, которые могут существовать вне организма.

На амебы в просвете кишечника действуют дилоксанид, хиниофон (ятрен). Кроме того, непрямое действие оказывают тетрациклины (подавляя нормальную микрофлору кишечника, тетрациклины нарушают условия существования дизентерийных амеб).

На амебы в стенке кишечника и в печени действует эметин (алкалоид ипекакуаны; вводят под кожу или внутримышечно), на амебы в печени - хлорохин.

Универсальное действие на амебы любой локализации (за исключением цист) оказывает производное нитроимидазола метронидазол. Вместо метронидазола можно применить тинидазол, орнидазол.

Средства, применяемые при трихомониазе

Эффективными противотрихомонадными средствами являются нитроимидазолы — метронидазол (трихопол), тинидазол, аминитрозол (нитазол) и др. Эти средства применяют в виде таблеток и вагинальных суппозиториев.

Кроме того, при трихомониазе используют нитрофураны, в частности,фуразолидон.

Средства, применяемые при лямблиозе

При лямблиозе эффективны нитроимидазолы — метронидазол, тинидазол,нитрофураны - фуразолидон; производное акридина -мепакрин (акрихин).

Средства, применяемые при токсоплазмозе

При токсоплазмозе применяют пириметамин (хлоридин) и сульфаниламиды, а также комбинированные препараты - фансидар (пириметамин + сульфадоксин),метакельфин (пириметамин + сульфален).

Средства, применяемые при лейшманиозе

Различают висцеральный лейшманиоз (вызывается Leishmania donovani) и кожный лейшманиоз (вызывается L. tropica). При обеих формах лейшманиоза применяют препараты сурьмы — натрия стибоглюконат (солюсурьмин; вводят внутривенно), меглумин и пентамидин (вводят внутримышечно).

Побочные эффекты препаратов сурьмы: тошнота, рвота, боли в животе, нарушения функций печени, почек, миалгии, кашель, боли за грудиной.

При кожном лейшманиозе местно применяют мепакрин (акрихин), внутримышечно и местно – мономицин.

Билет 24

1.Эта группа витаминов объединяет витамины А, D, Е, К.

Витамин А и синтетические аналоги и гомологи относят к ретиноидам – производным ретиноевой кислоты. Другое название группы витаминов А – каратиноиды (от англ. сarrot– морковь). Всего известно более 400 каротиноидов, они содержатся в растениях (моркови, петрушке, щавеле облепихе, красноплодной рябине), некоторых грибах и водорослях, при попадании в организм способны превращаться в витамин А. К ним относятся α, β, γ- каротин, лютеин, ликопин, зеаксантин. Наиболее известным каратиноидом является β – каротин – провитамин А (в печени он превращается в витамин А в результате окислительного расщепления).

Содержится также в животных продуктах: рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и др. молочных продуктах.

Усвоение витамина А из продуктов и лекарственной формы, где он находится в виде эфиров, происходит с участием специальной гидролазы поджелудочной железы и слизистой оболочки тонкой кишки. У детей до 6 месяцев гидролазы функционируют ещё плохо. Для всасывания препарата важно наличие достаточного количества жирной пищи и желчи. Синергистом витамина А является витамин Е, который способствует сохранению ретинола в активной форме, всасыванию из кишечника и анаболическим его эффектам. Витамин А нередко назначают вместе с витамином D. Нельзя одновременно с витамином А назначать холестирамин, активированный уголь, нарушающие его всасывание.

Витамин А участвует в окислительно - восстановительных процессах в организме. Он необходим для образования зрительного пурпура родопсина, который входит в состав фоторецепторов, обеспечивающих сумеречное зрение. Оказывает влияние на обмен липидов, участвует в синтезе гликопротеинов и гликозаминогликанов, что необходимо для нормального функционирования эпителия кожи и слизистых оболочек.

Антиоксидантное действие β – каротина играет важную роль в предотвращении заболеваний сердца и артерий, он обладает защитным действием у больных стенокардией, а также повышает содержание в крови липопротеидов высокой плотности, что существенно для профилактики атеросклероза. Каротиноид ликопин защищает от атеросклероза, предотвращая окисление и накопление на стенках артерий холестерина низкой плотности. Кроме того, это самый эффективный каротиноид в отношении защиты от рака молочной железы, эндометрия и простаты.

При недостаточности витамина А наступает расстройство сумеречного зрения – гемеролопия или куриная слепота. Типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи, усиливаются процессы ороговения, кожа становится сухой, наблюдается шелушение, поражается слизистая оболочка глаз, развивается сухость роговицы, может привести к слепоте. Лютеин и зеаксантин – главные каротиноиды, защищающие наши глаза: они способствуют предупреждению катаракты, а также снижают риск дегенерации жёлтого пятна (важнейшего органа зрения), которая в каждом третьем случае является причиной слепоты.

Витамин А играет ключевую роль в процессах поддержания иммунитета. Он увеличивает фагоцитарную активность лейкоцитов, повышает барьерную функцию слизистых оболочек. Витамин А защищает от простуд, гриппа и инфекций. Ретинол необходим для поддержания и восстановления эпителиальных тканей – кожи и слизистых оболочек. Витамин А защищает от простуд, гриппа и инфекций. Витамин А применяется при лечении практически всех аболеваний кожи и при её повреждениях (раны, солнечные ожоги).

Ретинол необходим для нормального эмбрионального развития, питания зародыша и уменьшения риска таких осложнений беременности, как малый вес новорожденного. Он принимает участие в синтезе стероидных гормонов (включая прогестерон), сперматогенезе, является антагонистом тироксина – гормона щитовидной железы.

В среднем, взрослому человеку следует ежедневно потреблять около 3 300 МЕ витамина А. При заболеваниях, связанных с недостаточностью ретинола, дозировка может быть увеличена до 10 000 МЕ в день.

В качестве препаратов выпускают: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое,кальцидол, кальцифедиол.

Применяют витамин А для профилактики и лечения гипо- и авитаминоза (заместительная терапия), а также при ожогах, трофических язвах, кожных заболеваниях (псориаз), связанных с нарушением с нарушением эпителизации, заболеваниях ЖКТ (хронические энтериты, энтероколиты), болезнях лёгких, гепатитах, глазных болезнях и др..

При передозировке препарата возможно развитие гипервитаминоза: вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, шелушение кожи, выпадение волос. Острая форма отравления проявляется в виде судорог, паралича. Для ликвидации гипервитаминоза отменяют препарат и назначают манит, снижающий внутричерепное давление, глюкокортикоиды. Большие дозы витамина А нельзя назначать беременным и даже за полгода до беременности, т.к. очень велика опасность возникновения тератогенного эффекта.

Препараты витамина D

Витамином D называют 2 жирорастворимых, близких по химическому строению и свойствам вещества: Эргокальциферол (витамин D2)и холекальциферол (витаминD3). Витамины группы D являются незаменимой частью пищевого рациона человека. Они не только способны предупредить и лечить рахит, также поддерживают кальциевый и фосфорный гомеостаз.

Витамины группы D фармакологически не активны. В организме работают их активные метаболиты, образующиеся в почках, относящиеся к гормонам. Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальцитриол (рокальтрол), который по своим свойствам является гормоном – он регулирует обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол – основной циркулирующий метаболит холекальциферола.

Эргокальциферолпоступает в организм с пищей. Он содержится в небольших количествах продуктах животных: сливочное масло, сыр, яичный желток, рыбий жир, икра, печень трески, палтуса; растительных: люцерна, хвощ, крапива, петрушка, грибы, семена подсолнечника, растительные масла.

Холекальциферол образуется в коже из феролов, приобретающих активность при УФО облучении (с длиной волны 290-315 нм).

Всасывание витаминаDпроисходит в дистальном отделе тонкой кишки. Причём его биоусвоение существенно зависит от поступления желчи и жира в кишечник. В то же время биоусвоение синтетических препаратов витамина D не зависит от уровня желчи и жира в кишечнике.

Дефицит витамина D явление широко распространённое в мире.

Он может быть связан с недостаточным поступлением витамина в организм с продуктами питания, недостаточной инсоляцией кожи солнечными лучами (особенно в детском возрасте), нарушением метаболических процессов организма, в т.ч. гормональные нарушения (в частности, у женщин в менопаузе). Долговременный дефицит витамина приводит к увеличению заболеваемости раком, гиповитаминоз играет основную роль в развитии рахита у детей.

Дефицит витамина D в детском возрасте приводит к задержке закрытия родничка, прорезывания зубов, к деформации костей позвоночника, мышечной слабости, в дальнейшем развивается рахит. Недостаточность витамина D у взрослых развивается редко, проявляется остеопорозом, остеомаляцией.

Передозировка витамина D вызывает такие побочные явления, как: отсутствие аппетита, тошноту, слабость, лихорадку, патологическую деминерализацию костей, отложение кальция в почках, кровеносных сосудах, лёгких, кишечнике. Лечение гипервитаминоза: отмена витамина D, назначение кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, аскорбиновой кислоты, тиамина, ретинола.

Гигиеническая доза витамина составляет 1000 МЕ.

Влияние веществ из группы витамина Dна обмен веществ однотипно, они повышают проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов, при этом обеспечивается их необходимая концентрация в крови. Витамин Dрегулирует минерализацию костной ткани.

В медицинской практике применяют препараты этой группы для лечения и профилактики рахита, в хирургии для ускорения образования костной мозоли, при остеопорозе, туберкулёзе кожи, гипокальцемии.

Эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3).По биологической активности они аналогичны. Масляный раствор содержит в 1 мл 10 000 или 50 000 МЕ, спиртовый препарат – 200 000 МЕ. Назначают внутрь.

Доношенным детям начинают давать Эргокальциферол в профилактических целях с 3-недельного возраста. Общая доза на курс составляет обычно около

300 000 МЕ. Недоношенным детям, близнецам, детям, находящимся на искусственном вскармливании, начинают давать со 2-й недели жизни. Общая доза на курс – 600 000 МЕ. После окончания лечения в первый год жизни, препарат вновь назначают в весеннее и осенне-зимнее время (до 2 лет).

В последнее время разработана водорастворимая лекарственная форма холекальциферола (витамин D3), удобная для перорального применения и высокоактивная в отношении профилактики и лечения рахита и др. При приёме внутрь препарат быстро всасывается (в 5 раз быстрее масляных растворов), создаёт высокую концентрацию витамина Dв организме и оказывает длительное действие. Форма выпуска: раствор для приёма внутрь (15000МЕ/мл; 500 МЕ в 1 капле) во флаконах-капельницах по 10 мл.

Лекарственные формы витамина D:

Драже эргокальциферола по 500 МЕ, применяют в профилактических целях.

Раствор эргокальциферола в масле в капсулах по 500 МЕ и 1000 МЕ, применяют в профилактических целях.

0,5% р-р эргокальциферола в спирте по 200 000 МЕ\мл, применяют в лечебных и профилактических целях.

Вигантол. Масляный р-р холекальциферола для приёма внутрь во флаконах по 10 мл (20 000 МЕ/мл или 0,5 мг/мл; в 1 мл 30 капель).

Колекальциферол Б.О.Н. Масляный раствор холекальциферола мл (200 000 МЕ/мл) для приёма внутрь во флаконах по 10 мл и для в/м инъекций в ампулах по 1 мл.

Кальций - D3 Никомед. Комбинированый препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора в организме (костях, зубах, ногтях, волосах, мышцах). Снижает резорбцию и увеличивает плотность костной ткани, восполняя недостаток кальция и витамина D3 в организме, необходим для минерализации зубов. Увеличивает всасываемость кальция в кишечнике. Применение кальция и витамина D3 препятствует увеличению выработки паратиреоидного гормона, который является стимулятором повышенной костной резорбции кальция (вымывания из костей).

Витамин Е (токоферол)

От греч. tokos– потомство, phero– несу.

Известно 7 токоферолов, в пищевых продуктах обнаружены α, β, γ – токоферолы, из них наиболее активен α – токоферол, который необходим для нормального функционирования мембран эритроцитов, миокарда скелетных мышц. Антиоксидантные свойства витамина Е обусловлены его способностью инактивировать свободные радикалы и тем самым, тормозить перекисное окисление липидов. Способен противостоять разрушению клеток организма, замедлять процесс старения, затормаживать развитие болезни Альцгеймера.

Наибольшей биологической активностью облает α – токоферол, который необходим для нормального функционирования мембран эритроцитов, миокарда, скелетных мышц.

Дефицит витамина Е вызывает нарушение половой функции, дистрофию миокарда, скелетных мышц, нервной системы, состояния кожи и волос. Снижает ся проницаемость мембран для ионов кальция.

Лучший способ подстраховаться от недостатка витамина Е в рационе питания – включить в свой рацион натуральные продукты с высоким содержанием токоферола. Токоферолом богаты зародыши злаковых культур, орехи, зелёные части овощей и ряда дикорастущих растений, конопляное, льняное, подсолнечное и другие нерафинированные растительные масла (кроме оливкового масла). В незначительном количестве присутствует в яичном желтке, печени, мясе, сливочном масле, сыре. Пшеничные проростки – природный концентрат витамина Е в особой активной форме.

Показания к назначению: гипо- и авитаминоз, бесплодие у мужчин и женщин, нарушения сперматогенеза и потенции, миокардиодистрофия, мышечная дистрофия, угроза выкидыша, гемолитическая анемия, климакс.

Токоферол назначают внутрь или вводят в/м в виде масляного раствора.

Витамины группы К

Обладают антигеморрагическими свойствами, т.е. повышают свёртываемость крови. К ним относятся природные: фитоменадион (витамин К₁) и синтетический водорастворимый препарат викасол (витамин К₃), который применяется более широко, поскольку витамин К₁ легко разрушается под влиянием УФО и щелочей..

Своё название витамин К получил по первой букве фамилии американского гематолога Куика, открывшего этот витамин.

Витамин К синтезируется микрофлорой кишечника (К₂), а также поступает с растительной пищей (К₁) - с капустой, тыквой и животной пищей – с печенью. Биологическая роль витамина К определяется участием в процессах свёртывания крови. Возникает гиповитаминоз чаще при нарушении всасывания (патология печени, кишечника).

Необходим для синтеза в печени протромбина (фактора II), других белков, принимающих участие в свёртывании крови (факторов VII, IXи X, белка С) и белка костной ткани остеокальцина, которые обладают способностью связывать кальций.

Основные показанияк применению фитоменадиона: геморрагический синдром с гипопротромбинемией (при гепатите, циррозе печени, механической желтухе, нарушении всасывания витамина К), передозировке антикоагулянтов непрямого действия (неодикумарина), профилактика геморрагий новорожденных, профилактика кровотечений перед обширными оперативными вмешательствами и др.

Применение препаратов группы витамина К в качестве гемостатиков при кровоточивости и геморрагическом диатезе.

Вводят препарат внутрь и парентерально.