39. Нестероидные противовоспалительные средства (пироксикам, мелоксикам, диклофенак, индометацин, ибупрофен, нимесулид, целекоксиб).

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е₂и 1₂, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-наF_2a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е₂(при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е₂, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

Диклофенак (вольтарен, ортофен) — производное фенилуксус-ной кислоты, эффективное противовоспалительное средство, несколько менее токсичное, чем индометацин. Применяется при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника (спондилиты), миозитах, невралгиях, приступах мигрени, альгодисменорее, подагре. Препарат назначают внутрь, ректально (в суппозиториях), а также вводят внутримышечно и внутривенно. При аллергических конъюнктивитах препарат применяют в виде глазных капель. При посттравматическом воспалении мышц, связок, суставов, при артритах, бурситах наружно применяют гель, содержащий диклофенак.

Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен — одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3—4 раза в день.

Оксикамы: Пироксикам и мелоксикам (мовалис) — эффективные противовоспалительные средства длительного действия, назначаются 1 раз в день при ревматоидном артрите, спондилите, острых приступах подагры.

Индометацин (производное индолуксусной уислоты)– Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), снижает синтез ПГ, обусловливающих в очаге воспаления развитие боли, повышение температуры и увеличение тканевой проницаемости. Оказывает антиагрегантное действие. Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера.

Нимесулид – противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.

Селективно ингибирует циклооксигеназу−2, подавляет синтез ПГ в очаге воспаления. Угнетает перекисное окисление липидов, не влияет на гемостаз и фагоцитоз.

Целекоксию – Селективно ингибирует ЦОГ-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных — 600 мг дважды в день в течение 7 дней (выше рекомендованных терапевтических доз) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Подавление синтеза ПГЕ₂ может приводить к задержке жидкости из-за повышения реабсорбции в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. ПГЕ₂ ингибирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Применение: острые аллергические реакции; бронхиальная астма и астматический статус; профилактика или лечение тиреотоксической реакции и тиреотоксического криза; инфаркт миокарда; острая надпочечниковая недостаточность; цирроз печени, острый гепатит, острая печеночно-почечная недостаточность; отравление прижигающими жидкостями (с целью уменьшения воспалительных явлений и предупреждения рубцовых сужений).

Побочные эффекты НПВС: Желудочно-кишечный тракт. В связи с угнетением продукции простагландинов Е₂ и 1₂, которые обладают гастропротекторными свойствами, все НПВС в разной степени нарушают целостность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Особенно выражено ульцерогенное действие при ингибировании ЦОГ-1. При применении НПВС возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка. Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входят диклофенак и мизопростол — аналог простагландина Е.

Почки. НПВС уменьшают сосудорасширяющее действие простагландинов Е₂и 1₂и поэтому ухудшают фильтрацию в почечных клубочках.

Бронхи. В связи с тем, что НПВС ингибируют циклооксигеназу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты (см. рис. 62;), увеличивается образование лейкотриенов С₄,D₄и Е₄, которые повышают тонус бронхов. У больных бронхиальной астмой НПВС могут провоцировать бронхоспазм. Для профилактики бронхоспазма рекомендуют назначать внутрь ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон или блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст (аколат), монтелукаст (зингуляр).

Миометрий. При действии НПВС уменьшается образование простагландинов Е₂иF_2a, которые стимулируют сокращения миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому НПВС снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.

Сперматогенез. ПростагландинF_2aстимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов. Нарушая образование простагландинаF_2a, НПВС могут угнетать сперматогенез.