29. Нейролептики (хлорпромазин, триулфоперазин, галоперидол, дроперидол, клозапин, рисперидон).

В 1952 г. J.Delay иP.Deniker(Франция) применили в психиатрической практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками.

Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихотическое действие.

Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпромазина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D₂-рецепторов в других отделах головного мозга связаны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция пролактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экстрапирамидные нарушения и гиперпролактинемию.

В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относительно малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию пролактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками.

Производные фенотиазина:

Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы, гистаминовыеH₁-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α₁-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ₂-рецепторы.

С блокадой D₂-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадойH₁-рецепторов — седативное действие; с блокадой а₁,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.

Среди производных фенотиазина выделяют:

алифатические производные — хлорпромазин – оказывают выраженное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстрапирамидные расстройства;

пиперазиновые производные — трифлуоперазин – активны в качестве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные расстройства.

Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе. Фармакологические эффекты хлорпромазина

1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые О₂-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.

2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин оказывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков. Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H₁-рецепторов в ЦНС.

3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.

4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокируетD₂-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на днеIVжелудочка мозга.

5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды.

6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокируетD₂-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).

7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлорпромазин может вызывать ортостатическую гипотензию.

8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирования острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении. При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на негативные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоционального реагирования, сужение социальных контактов и интересов. Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвот-ного и противоикотного средства. Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами).

Побочные эффекты хлорпромазина: экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм); связаны с блокадойD₂-рецепторов вneostriatum; острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи; акатизия — двигательное беспокойство;  тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чувствительностиD₂-рецепторов стриатума; злокачественный нейролептический синдром — повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия, спутанность сознания; другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, снижение артериального давления, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции печени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина большей антипсихотической активностью, менее выраженным седатив-ным действием; вызывает более выраженный лекарственный паркинсонизм.

Производные бутирофенона:

Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей степени выраженыa-адреноблокирующие свойства. Основное показание к применению — шизофрения. Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тардивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструального цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром.

Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинированный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.

«Атипичные» нейролептики:

Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролептиков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продуктивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют негативные симптомы шизофрении.

Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапирамидную систему связано с его преимущественным влиянием наD₄-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ_2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других нейролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.

Риспиридон – < блокирует D₂ рецепторы черной субстанции, чем лимбических структур; обладает М-ХЛ свойствами; <действие на серотониновую систему. Обладает антипсихотическим и психоседативным действием, в меньшей степени влияет н аэкстрапирамидые расстройства, М-ХЛ. Биодоступность при п/о введении 40-90%, Т_max около 1 ч, связвается с белками на 90%, Т_1/2 20-24 ч, выводится почками. Побочные эффекты нарушение сна. Применение: психозы, рвота центрального генеза.