27. Противоэпилептические средства ( вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид).

Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них. Различают парциальные судороги, связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга, и генерализованные судороги, когда возбуждением охватывачены оба полушария головного мозга. Они могут проявляться в форме тонико-клонических судорог (охватывающими все тело), абсансов (малые приступы, без заметных судорог и потери сознания) или миоклоничес-ких судорог (внезапные кратковременные симметричные подергивания конечностей, которые могут сопровождаться нарушением сознания). Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал).

Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилептических препаратов. При постоянном применении в умеренных дозах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобарбитала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов) и с прямым угнетающим действием на проницаемость клеточных мембран. Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сонливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.

Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно. Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановлениеNa⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов. В связи с блокадой Na ⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие. Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокаторNa⁺-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обезболивающих препаратов при невралгии тройничного нерва. Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, диплопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.

Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са²⁺-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса. Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.

Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируютNa^+-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа;invitroактивируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков. Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тошнота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Ламотриджин блокируетNa⁺-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.

Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.

28. Противопаркинсонические средства (тригексифенидил(циклодол), леводопа, леводопа+карбидопа(наком), амантадин, бромокриптин, селегилин(депренил)).

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются следующими симптомами: дрожание головы, рук; мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц); брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга.

Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в neostriatum (состоящая из хвостатого ядра искорлупы чечевицеобразного ядра) и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D₂-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроныneostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

Классификация противопаркинсонических средств

1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы: Леводопа, Селегилин, Амантади, Бромокриптин, Наком.

2. Холиноблокаторы: Тригексифенидил.

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер). Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции). Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу. Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляцииD₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком,  назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезориентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроныneostriatum(блокируетNMDA-рецепторы).

Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовыеD₂-рецепторы.

Из холиноблокаторовпри болезни Паркинсона и паркинсонизме применяют тригексифенидил (циклодол) блокирует М-холинорецепторыneostriatumи препятствуют стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.