2. Распределение, метаболизм и экскреция лекарственных средств. Эффекты лекарств на путях выведения из организма.

Распределение — это процесс проникновения веществ в органы и ткани, зависящий от их сродства к ним.

Зависит от:

• растворимости в липидах

• скорости кровотока

• биодоступности

• степени связывания с белками

• проникновения через мембраны и барьеры

• pH, константы диссоциации

Скорость распределения ЛВ.

• Очень медленная — в кости, ногти, волосы.

• Медленная — в ткани и органы с хорошим кровообращением.

• Быстрая — в кровь и межтканевую жидкость.

В системном кровотоке многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови.

Значение комплексов ЛВ+белок:

Создание депо — кумулятивный эффект :

• Пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллин),

• Аллергизирующий эффект (антибиотики).

• Токсический эффект из-за задержки в организме

• неспособность к распределению и выведению

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо. Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо.

После всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани.

Биотрансформация — это совокупность физико-химических и биохимических реакций, приводящих к инактивации и превращению молекул ЛВ в метаболиты, легко выводимые из организма в %.

Значение: снижение активности и токсичности, но увеличение водорастворимости, что приводит к быстрому выведению ЛВ из организма.

Этапы биотрансформации в печени:

1. метаболическая трансформация (несинтетическая реакция метаболизма):

• микросомальное- это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (фенобарбитал, ибупрофен, морфин, кофеин) окисление

• немикросомальное-реакции, катализируемые ферментами другой локализации (норэпинефрин, леводопа) окисление,

• восстановление (нитразепам, галотан),

• гидролиз (прокаин, ацетилсалициловая кислота).

1. Конъюгация (биосинтетические реакции метаболизма) - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп

• метилирование (катехоламины),

• ацетилирование (сульфаниламиды),

• с глутатионом,

• с остатками глюкороновой кислоты (парацетамол, диазепам),

• с остатками серной кислоты (парацетамол).

Факторы, влияющие на биотрансформацию :

• генетические и внутривидовые (быстрые ацетиялторы — японцы и эскимосы, медленные — европейцы)

• Возраст ( у пожилых замедлена, у новорожденных не осуществляется полностью)

• Пол (андрогенные гормоны быстрее метаболизируют ЛВ, чем эстрогенные)

• Физиологическая особенность (беременность)

• Заболевания ( печени, ЖКТ и др.)

• Питание, диета (копчености, переедание)

• Вредные привычки (курение, употребление алкоголя увеличивают активность микросомальных ферментов и скорость метаболизма ЛВ)

Пресистемный метаболизм в печени — это метаболизм ЛВ (разрушение, изменение структуры) клетками печени после всасывания из кишечника и до попадания в системный кровоток.

Выведение.

Осуществляется 2 путями

Экскреция — выведение в неизменном виде.

Элиминация — выведение в неизменном виде и в виде метаболитов.

Основной путь выведения — почками, путем фильтрации. Также возможно выведение печенью (фильтрация + реабсорбция), легкими (фильтрация + секреция), через ЖКТ, слюнными, молочными и потовыми железами.

Факторы, влияющие на выведение почками:

• Степень связывания с белками плазмы

• Скорость фильтрации в капсуле Шумлянского-Боумена для веществ, несвязанных с белками — пассивный транспорт.

• Скорость секреции в проксимальных канальцах в ионизированном виде — активный транспорт

• Скорость реабсорбции в дистальных канальцах в неионизированном виде — простая диффузия

• Для ускорения выведения слабых кислот — мочу подщелачивают, для слабых оснований — подкисляют.

Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные лекарственные вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия - двунаправленный процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH среды (например, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде.

Если же значение pH мочи не соответствует оптимальнму для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств.