2. Миастения. Диагностические критерии. Течение. Принципы лечения.

Миастения — тяжелое прогрессирующее заболевание, характеризующееся патологической мышечной утомляемостью вследствие нарушения нервно-мышечной передачи аутоиммунного генеза.

Эпидемиология

Частота 0,5—5 на 100 000 населения (Kurtzke, 1978, и др.). В нашей стране она составляет около 2,5 на 100 000. 80—85 % больных миастенией это люди в возрасте до 40 лет, хотя заболевание может начаться и в 70—80 лет. Женщины болеют более чем в 2 раза чаще, чем мужчиных инвалиды или II группы.

Этиология и патогенез

Этиология болезни неизвестна. Придают значение наследственной предрасположенности, генетически детерминированной аномалии образования антител, влиянию вируса на вилочковую железу. Среди факторов, способствующих развитию миастении, отмечены эндокринные заболевания, беременность, инфекции, травмы, хирургические вмешательства, другие стрессовые воздействия.

В патогенезе приобретенной миастении решающую роль играют аутоиммунные нарушения. Имеет значение блокада нервно-мышечной передачи вследствие взаимодействия белков (антигенов ацетилхолиновых рецепторов) с аутоантителами, что с годами ведет к их гибели. Подтверждением этого является наличие вкрови антител к белку ацетилхолиновых рецепторов у 90 % больных генерализованной миастенией и у 70 % больных окулярной миастенией. Имеется корреляция между титром антител, вырабатываемых лимфоцитами тимуса, и тяжестью болезни. Тимэктомия и другие иммуносупрессивные методы лечения ведут к снижению их титра. Поэтому чем раньше будет оказано воздействие на вилочковую железу или другие иммунные механизмы, тем лучше прогноз болезни. Тимома обнаруживается у 10 % больных миастенией, гиперплазия тимуса — у 60 %; миастения развивается у 30 % больных тимомой, однако часто и после ее удаления.

Классификация

Выделяют:

— приобретенную миастению (аутоиммунное заболевание);

— конгенитальную (врожденную миастению);

— миастенические синдромы. Клинические формы:

1) генерализованная миастения:

а) с нарушением дыхания и сердечной деятельности;

б) без нарушения дыхания и сердечной деятельности;

2) локальные формы:

а) глоточно-лицевая с нарушением дыхания;

б) глоточно-лицевая без нарушения дыхания;

в) глазная;

г) скелетно-мышечная с нарушением дыхания;

д) скелетно-мышечная без нарушения дыхания.

Б. М. Гехт (1965) выделяет следующие формы миастении:

1) по характеру течения миастенического процесса: злокачественную

(3 %), прогрессирующую (78 %), стационарную (9 %), миастенические эпизоды (5 %);

2) по степени тяжести: легкую, средней тяжести, тяжелую;

3) по степени компенсации антихолинэстеразными препаратами (АХЭП): полную, достаточную, плохую.

Клиника и критерии диагностики

1. Клиническая картина миастении обусловлена слабостью поперечно-полосатых мышц и зависит от преимущественного вовлечения в процесс той или иной группы мышц и степени их утомляемости. Характерны избирательное поражение отдельных мышечных групп и несоответствие его зоне иннервации двигательных нервов. Типична изменчивость степени слабости мышц в течение нескольких часов или дней, меньшая выраженность утром и постепенное нарастание ее в течение дня, уменьшение или исчезновение слабости после приема АХЭП. Чаще и раньше других страдают глазодвигательные мышцы (в 90 % случаев), что прежде всего проявляется птозом и диплопией. Эти симптомы могут длительное время предшествовать развертыванию болезни. Обычно поражение мимиеских мышц (гипомимия, невозможность надуть щеки, свистнуть), жевательных (утомляемость и слабость во время еды, нарушение речи). Бульбарные расстройства (у 87 % больных) вследствие утомляемости мышц глотки, гортани, языка отражают тяжелые проявления миастении. Мышцы конечностей поражаются у 50—70 % больных. Слабость обнаруживается при однократных или повторных движениях, затрудняются ходьба, стояние. Могут наблюдаться легкие мышечные гипотрофии, нередки нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, обусловленные недостаточностью сократительной и насосной функции миокарда, дыхания, желудочно-кишечная дисфункция.

Тяжелым осложнением, встречающимся при средней и легкой форме заболевания, является миастенический криз, проявляющийся остро развивающейся генерализованной мышечной слабостью, бульбарными и дыхательными нарушениями, вегетативной дисфункцией (слабый пульс, мидриаз, парез кишечника). При кризе требуется срочная медикаментозная и респираторная помощь.

2. Диагностика:

а) анамнез (первые симптомы, характерные жалобы, динамика развития заболевания);

б) основные диагностические мероприятия:

— исследование наиболее часто поражаемых мышц на фоне физической нагрузки. Можно выявить феномен генерализации мышечного утомления, например окуло-пальпебральный синдром, когда после повторных движений глазных яблок по заданию развивается нарастающий птоз (Лобзин В. С, 1960);

— прозериновая проба. Все симптомы болезни исчезают или значительно уменьшаются через 30 минут после подкожного введения 2 мл 0,05 % раствора прозерина;

— ЭМГ: стимуляция двигательного нерва с частотой 3 имп. в сек. вначале вызывает нормальный потенциал действия, амплитуда последующих прогрессивно снижается (декремент амплитуд М-ответа, миастеническая реакция). Типично снижение амплитуды потенциала действия не менее чем на 10 %. Характерна обратимость нарушения нервно-мышечной передачи после введения адекватной дозы прозерина. При стимуляции с той же частотой уменьшается декремент амплитуд М-ответа, что сопровождается нарастанием силы в исследуемой мышце;

— исследование функции дыхания (объективизация нарушений, выявление скрытой генерализации процесса);

— ЭКГ, эхокардиография (оценка сократительной и насосной функции миокарда);

— пневмомедиастинография. После введения газа (кислород, закись азота) рентгенологически выявляется тень вилочковой железы; можно обнаружить ее гиперплазию, опухоль (тимому);

— КТ, МРТ переднего средостения позволяют визуализировать изменения структуры железы, тимому;

— убедительным подтверждением диагноза может быть выявление повышенного титра антител крови к холинорецепторам.

Дифференциальный диагноз

Проводится с миастеническими и миастеноподобными синдромами, обусловленными заболеваниями нервной системы и соматической патологией. Нередко затруднен в связи с первичным обращением больных к врачам различных специальностей (окулисту, терапевту, хирургу и др.).

1. Миастенические синдромы:

— синдром Ламберта-Итона. У 43—75 % больных развивается на фоне рака (чаще всего мелкоклеточной карциномы легких), описан и при аутоиммунных заболеваниях. Характерна повышенная утомляемость мышц ног и тазового пояса с дальнейшим распространением на мышцы туловища и рук. Чувствительность к прозерину и другим АХЭП меньшая, чем при миастении. Типичен феномен врабатывания — нарастание мышечной силы в процессе физической нагрузки. Глазодвигательные нарушения наблюдаются редко. На ЭМГ — при стимуляции с частотой 2—3 имп. в сек. после начального декримента амплитуды М-ответа происходит его увеличение в процессе тетанизации до нормальных величин;

— миастенический синдром при ботулизме. Воздействие боту-линического токсина может имитировать тяжелый миастенический криз. Характерны общая слабость, диплопия, паралич мимических мышц, нарушения глотания, дыхания. При офтальмоплегической форме на первом плане двоение в глазах, птоз, мидриаз, анизокория. Дифференциальный диагноз основывается на отсутствии динамичности симптомов, минимальном эффекте от введения АХЭП, нетипичных изменениях при ЭМГ-исследовании, данных эпидемиологического анамнеза, выделении ботулинического токсина. Лечение специфическим антитоксином, антиботулиническими сыворотками, в тяжелых случаях — плазмаферез, ИВЛ;

— синдромы при ревматоидном артрите, красной волчанке, у больных с врожденными нарушениями синаптической передачи. К последним относится генетически обусловленная гетерогенная группа состояний, характеризующаяся повышенной мышечной утомляемостью, обычно проявляющейся в первые, 1—2 года жизни, но иногда манифестирующей у взрослых. Прогноз неблагоприятный, лечение неэффективно. Диагноз основывается на анамнезе, клинических особенностях. Имеют значение общесоматическое, биохимическое и ЭМГ-исследования.

2. Миастеноподобные синдромы:

— при окулофарингеальной миодистрофии, некоторых формах врожденных миопатий;

— при дистрофической миотонии (см. разд. 15.5.);

— при синдроме Фишера (варианте ОВДП), см. разд. 14.3.;

— при рассеянном склерозе (см. гл. 3);

— при внутристволовой опухоли с глазодвигательными нарушениями (см. разд. 7.2.).

— при боковом амиотрофическом склерозе (см. гл. 4);

— при синдроме хронической утомляемости. Предполагается вирусная мышечная инфекция. Клинически наблюдается постепенная или ремиттирующая утомляемость мышц, не проходящая после отдыха или сна, приводящая к уменьшению двигательной активности на 50 % и более. Возможны легкая лихорадка, мышечные боли, ипохондрические проявления, сонливость. Длительность заболевания — месяцы, редко годы, прогноз хороший.

Течение и прогноз

Течение миастении в большинстве случаев прогредиентное и без лечения ведет к смерти или тяжелой инвалидности. До середины XX века смертность составляла 80—90 %, в настоящее время — 10 %, по данным некоторых клиник — 2 %.

Типы течения (Панов А. Г. и др., 1965):

— острое начало, полная клиническая картина генерализованной формы в течение 2—3 месяцев; быстрое прогрессирование, часто летальный исход;

— острое начало, полная клиническая картина генерализованной формы в течение года, возможны ремиссии;

— постепенное (в течение нескольких лет) прогрессирование до полной клинической картины генерализованной формы (наиболее частый, хронически медленно прогрессирующий вариант течения).

Прогностически неблагоприятные признаки:

— генерализованные формы с быстро прогрессирующим течением;

— генерализованные формы с выраженными бульбарными расстройствами и наклонностью к кризам;

— малоэффективная тимэктомия;

— компенсирующие дозы АХЭП больше 6 стандартных доз прозерина в сутки;

— неполный, недостаточный эффект компенсирующей дозы (относительность компенсации мышечной слабости);

— необходимость дополнительных патогенетических методов терапии (лучевая, гормональная, плазмаферез).

Прогностически благоприятные признаки, определяющие высокий реабилитационный потенциал:

— глазная форма миастении;

— генерализованная форма с медленным течением без значительных бульбарных расстройств;

— хороший или удовлетворительный эффект от тимэктомии;

— компенсирующий эффект АХЭП меньше 6 стандартных доз прозерина в сутки;

— хорошая (часто полная) компенсация от небольших доз АХЭП;

— высокий уровень образования, квалификации.

Компенсирующий эффект одной стандартной дозы АХЭП зависит от времени его фармакологического действия, степени и длительности иммунного конфликта, своевременности и эффективности тимэктомии. У больных с хорошим результатом тимэктомии часто бывает достаточно 3—4 стандартных доз прозерина в сутки, чтобы добиться хорошей или полной компенсации мышечного дефекта, хотя известно, что одна доза прозерина действует 2—3 часа. При полной компенсации после приема одной дозы АХЭП нет нарастания симптомов до следующего приема (даже если это время превышает срок фармакологического действия препарата); при средней степени компенсации легкое нарастание мышечной слабости появляется за 1—2 часа до следующего приема; при плохой имеется незначительное улучшение после приема препарата, а увеличение количества суточных доз не дает эффекта или сопровождается осложнениями.

При локальных формах возможна длительная стабилизация. Если птоз и диплопия держатся 2 года, то дальнейшая генерализация маловероятна.

У больных пожилого, а особенно старческого возраста чаще встречаются более легкие формы заболевания, а патогенетическая терапия может быть весьма эффективной.

Принципы лечения

Патогенетическое воздействие на миастенический процесс предусматривает использование следующих групп методов (Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996):

1) медикаментозные воздействия, направленные на улучшение проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе;

2) удаление вилочковой железы и лучевое воздействие на нее;

3) медикаментозная коррекция иммунологического процесса;

4) немедикаментозные методы иммунокоррекции.

1. Использование АХЭП. Блокируя холинэстеразу, они увеличивают количество ацетилхолина, взаимодействующего с сохранными холинорецепторами постсинаптической мембраны. Из АХЭП наиболее употребительны прозерин (0,015 — одна стандартная доза, действует 2—3 часа), оксазил (0,1 — одна стандартная доза, действует 6—8 часов, преимущественно на скелетные мышцы), калимин (0,06 — одна стандартная доза, действует 6— 8 часов, особенно эффективен при глазной форме), убретид — препарат пролонгированного действия (1 таблетка 0,005 действует 8—10 часов, можно принимать через день).

Результат передозировки АХЭП — холинэргический криз, когда вследствие чрезмерного подавления активности холинэстеразы развиваются симптомы избыточного холинэргического действия, ведущие к дисфункции всех мышц (в т. ч. дыхательных). Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, миоз, брадикардия, слюнотечение, боли в животе, возбуждение. Лечение — атропин, при необходимости — ИВЛ в реанимационном отделении.

2. Применение препаратов, способствующих улучшению секреции ацетилхолина: хлорид калия (внутрь, при кризах — внутривенно), спиронолактон (верошпирон).

3. Подавление аутоиммунного механизма болезни:

а) тимэктомия. Чем раньше проведена операция, тем благоприятнее течение болезни в дальнейшем, эффективнее терапия АХЭП. Тимэктомия показана (при наличии тимомы) всем больным с генерализованной формой, при тяжелом течении локальных форм. При противопоказаниях к операции (возраст старше 60 лет, соматическая отягощенность) может быть проведено лучевое воздействие на тимус. Рекомендуется широкая тимэктомия с удалением окружающей клетчатки; смертность после операции не более 2 %, После операции доза АХЭП, как правило, снижается не менее чем на 50 % от предоперационной (хороший результат).

4. Лечение глюкокортикостероидами. Назначаются при неэффективности АХЭП, после тимэктомии, в случае противопоказаний к операции у пожилых лиц. Оптимальная доза — 1—1,5 мг/кг однократно через 1—2 дня. Дробный прием уменьшает частоту лекарственных осложнений. Высокая доза принимается до достижения клинического улучшения, после чего дозу снижают до поддерживающей. Цитотоксические иммунодепрессанты (азотиоприн и др.) применяются редко.

5. Плазмаферез, гемосорбция. Используются при остром злокачественном течении миастении, выраженных бульбарных и двигательных нарушениях, миастеническом кризе, в случае неэффективности других лечебных мероприятий. Количество сеансов на курс лечения индивидуально (обычно от 2 до 7—10). Сочетаются с лечением стероидными гормонами.

6. Энтеросорбция (сорбент вуален и др.). Может с успехом использоваться на любой стадии течения заболевания, в частности при лечении кризов, в период подготовки нетяжелых больных к тимэктомии.

Показания к госпитализации:

1) впервые выявленный миастенический синдром для уточнения диагноза и подбора адекватной терапии (в неврологическое отделение);

2) для тимэктомии (в хирургическое отделение);

3) при миастеническом и холинэргическом кризах (в реанимационное отделение).