62. Диуретические средства - антагонисты альдостерона, осмотически активные диуретики. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Особенности применения у детей. Побочные эффекты.

Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон) является конкурентным антагонистом альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и та­ким образом уменьшает их выведение, при этом повышается секреция калия. Спиронолактон оказывает противоположное действие - снижает реабсорб­цию ионов натрия, при этом уменьшается секреция калия. Повышение выве­дения из организма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих количеств воды.

Основными показаниями к применению спиронолактона являются отеки, свя­занные с избыточной продукцией минералокортикоидов, гипертоническая бо­лезнь.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, на­рушение менструального цикла, гиперкалиемия.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они созда­ют высокое осмотическое давление. При этом существенно снижа­ется реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия. На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов ка­лия могут незначительно повышать.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический ба­рьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь мес­то при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевину применя­ют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внут­риглазного давления при глаукоме¹).

Побочные эффекты маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в области грудной клетки.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сер­дечно-сосудистой недостаточности.

63. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Особенности действия на детский организм. Показания к применению. Побочные эффекты. Ингибиторы гонадотропных гормонов.

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и гипофиза регулируется по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.

Соматостатин продуцируется в гипоталамусе и оказывает гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях, где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Также он способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления.

Применяют для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, а также для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков.

Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид — синтетический аналог сома­тостатина.

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере­дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет­ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает­ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрацион-ного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове­дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата

Препараты гормонов гипофиза

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны.

АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует про­дукцию главным образом глюкокортикоидов.

Применяют для стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Тиреотропный гормон стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин. Применяется при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы.

Соматропин (гормон роста) действует на периферические тка­ни, стимулирует образование «соматомединов» - инсулиноподобных факторов роста. Выделяясь из печени, этот фактор стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива­ции митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива­ции некоторых видов промежуточного обмена.

В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук­тов, задерживается фосфор, кальций и натрий.

Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).

Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.

Противопоказания: злокачественные новообразования.

Фолликулостимулирующий гормон стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный.

При­меняют при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин.

Лютеинизирующий гормон в яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов.

В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический, продуцируемый плацентой. Он оказывает лютеинизирующее действие. Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий Применяют окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации.

Вазопрессин, увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V₂-peцепторами), способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень­шению (нормализации) повышенного диуреза.

В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия.

В ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина

Кроме того, стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.

Основное показание к применению — несахарный диабет.

64. Препараты гормонов щитовидной железы и антитиреоидные средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Особенности применения в детской практике. Побочные эффекты.

Препараты гормонов щитовидной железы

Фолликулы щитовидной железы образованы слоем эпителиальных клеток и заполнены коллоидом, содержащим тироглобулин. Гормоны фолликулов щитовидной железы — трийодтиронин (Т₃) и тироксин (Т₄) образуются путем йодирования тирозиновых остатков тироглобулина.

Йодид (I^-) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т₃ и Т₄. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т₃ и Т₄ от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула.

Т₃ и Т₄ секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т₄ под влиянием дейодиназы превращается в Т₃ , который примерно в 5 раз активнее, чем Т₄.

Тиреоидные гормоны (в основном Т₃) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция.

Лекарственные препараты Т₃ и Т₄ лиотиронин (трийодтиронин) и левотироксин (L-тироксин) назначают внутрь при гипотиреозе (микседема, кретинизм).

Побочные эффекты: головная боль, беспокойство, бессонница, тахикардия, аритмии, ухудшение стенокардии, тремор, снижение массы тела

При эндемическом зобе назначают препараты йода — калия йодид или натрия йодид. Для профилактики эндемического зоба применяют таблетки «Анти-струмин» (содержат 1 мг калия йодида).

Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов.

Препарат кальцитонина лосося миакальцик применяют в виде интраназального аэрозоля при остеопорозе.

Антитиреоидные средства

При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.

а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин)

б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил)

в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат)

г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод)

Йод угнетает продукцию тиролиберина, а за­тем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция ти­реоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.

Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).

Мерказолил нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе.

Наиболее тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В свя­зи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он свя­зан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гор­монов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.

В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.

Калия перхлорат, уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.

При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод. У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы.

Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедо­вой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щи­товидной железы (с целью улучшения их состояния).

65. Препараты гормонов поджелудочной железы. Влияние на обмен веществ. Препараты инсулина. Источники получения. Методы стандартизации. Классификация. Механизм гипогликемического действия и принципы дозировки. Особенности применения у детей. Побочные эффекты

1. Средства заместительной терапии - Препараты инсулина

2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид)

3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюко­зы в ткани - Бигуаниды (метформин)

4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)

5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы) – Акарбоза

Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся ком­плекс «инсулин + рецептор» посредст­вом эндоцитоза поступает внутрь клет­ки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецепто­ром активируются β-субъединицы, ко­торые обладают тирозинкиназной актив­ностью.

Инсулин активирует транспорт глюко­зы через клеточные мембраны и ее ути­лизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижа­ет гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует син­тез белков. Способствует депонированию триглинеридов в жировой ткани.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня са­хара в крови и накоплению в тканях гли­когена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нор­мализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена и жирового обмена. Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным пре­вращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.

Недостатки. Инъекции инсулина болезненны. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца).

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, они замедляют метаболизм инсулина в печени и повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глю­козы в клетки (жировые, мышечные).

Одним из первых препаратов этой группы яв­ляется бутамид. При его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллерги­ческие реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.

Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Он вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсичес­кие нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.

Глибенкламид и глипизид аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Могут вызывать диспепсические рас­стройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко - угнетение кроветворения.

Гликлазид вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Также оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лей­копения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.

Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом).

Натеглинид блокирует АТФ-зависимые К⁺-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возника­ющая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са²⁺-каналов и увеличению секреции инсулина.

Применяется при II типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы сек­реции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальной гипер­гликемии).

Из группы бигуанидов применяется метформин. Он способен подавлять глюконеогенез в печени и способ­ствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гли­когена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. В небольшой степени метформин задержи­вает всасывание углеводов в кишечнике.

За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколь­ко снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.

Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного трак­та (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). Ги­погликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.

Метформин применяется при сахарном диабете II типа.

В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, которые повышают чувствительность клеток к инсулину. Такие препара­ты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представ­ляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специаль­ными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повыша­ется захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.

Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, зат­рудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов яв­ляется акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании ки­шечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов. Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.

Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих ток­сические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия).

Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Он способен взаимодействовать со специфическими рецеп­торами, связанными с С₅-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрас­тает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглевод­ных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).

Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую сис­тему.

Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахи­кардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса.

Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде, повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечни­ков, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).