1.4. Гидрогели на основе (со)полимеров n-винилпирролидона

В последнее время гидрофильные полимерные гели (гидрогели) привлекают большое внимание исследователей благодаря своим уникальным свойствам, которые приближают их к живым человеческим органам. Это делает возможным и перспективным применение таких гидрогелей в области медицины, например, в качестве раневых перевязок, контактных линз и систем доставки лекарственных препаратов [71 1].

Гидрогели представляют собой нерастворимую сеть гидрофильных полимеров, способную поглощать воду и биологические жидкости. Основой для создания гидрогелей может служить целый ряд водорастворимых высокомолекулярных веществ, как синтетического, так и природного происхождения, включая белковые молекулы. Включение в структуру гидрогелей азотсодержащих гетероциклических фрагментов приводит к повышению абсорбционной способности к водным растворам электролитов [72 2]. Поэтому поли(N-винилпирролидон) (ПВП) и его сополимеры, которые проявляют высокие степени набухания в водном растворе благодаря их гидрофильньным функциональным группам, являются одними из самых популярных полимеров, используемых как биологически совместимые материалы в качестве основы гидрогелей для медицины [71-75 1-3, 9, 10].

Для получения этих гидрогелей могут быть использованы два метода: обычная радикальная сополимеризация в водном растворе и радиационная техника. В первом случае гидрогель получают полимеризацией гидрофильньных мономеров в присутствии би- или многофункциональных сшивающих агентов, а также сшивание водорастворимых полимеров [76 11]. К числу мономеров, используемых для получения гидрогелей, относится N-винилпирролидон (ВП), который растворим в воде и многих других растворителях. В качестве сшивающих веществ часто используются такие, как N,N'-метиленбисакриламид, дивинилбензол и аллилметакрилат. В гидрогелях, содержащих только ВП, необходима высокая концентрация сшивающего агента (5-20 %) [76 11].

Большое количество исследований, например [77 12], посвящено получению гидрогелей на основе поли(винилового спирта) и поли(винилпирролидона) (ПВС/ПВП), которые образуются в водных средах по общей схеме:

Рисунок 1.5. Упрощенная модель синтеза и структуры сшитых гидрогелей ПВП/ПВС [77 12 9].

В качестве исходных полимеров авторы [77 12 9] использовали ПВС со степенью полимеризации 300, 1600, 2000 и молекулярной массой 15000, 72000, 100000, и 49000, соответственно, и степенью гидроксилирования 86-89 % мол. (Fluka) и ПВП со средней молекулярной массой 25000 (Merck). Водные растворы обоих полимеров смешивали, добавляли персульфат калия и проводили реакцию сшивки при 80ºC при энергичном механическом перемешивании в атмосфере азота. Более детально процесс образования гидрогеля может быть представлен схемой [77 12 9] :

(1.4)

После 5 ч реакционную смесь выливали в пластмассовую форму и высушивали в течение ночи при 50ºC в вакуумном шкафу. Изучение доли геля и степени набухания в воде показали [77 12], что с увеличением концентрации персульфата калия доля геля возрастает, а степень набухания снижается. Набухание гелей происходило с относительно высокой скоростью в начале процесса и количество поглощенной воды при погружении достигало около 1400 %, при этом степень набухания возрастала с уменьшением концентрации персульфата и увеличением доли ПВП. Так, например, для соотношения ПВП/ПВС 50:50 мас.% степень набухания изменяется от 800 до 392% при [K₂S₂O₈] от 1.1·10^-5 до 6.6·10^-5 моль/л, а если [K₂S₂O₈] = 1.1·10^-5 моль/л, то эта величина составляет от 800 до 1400 % при доле ПВП от 50 до 80 мас.%. Влияние молекулярной массы ПВС оказалось незначительным, т.к. при ее увеличении от 15 до 100 тыс. степень набухания гидрогеля изменялась в пределах от 800 до 600 % (ПВП/ПВС 50:50 мас.%, [K₂S₂O₈] = 1.1·10^-5 моль/л) [77 12 9]. Вследствие нейтральности гидрогелей набухание достигало максимума при pH = 7 и 25ºC, и при более высоких температурах оно уменьшалось.

При малом количестве пероксидисульфата калия прочность пленок гидрогеля повышается, так как с возрастанием концентрации инициатора сополимер становится более хрупким и имеет более низкую прочность на растяжение вследствие дополнительных сшивок. Так, прочность на разрыв изменяется от 90.8 до 10.0 кг/см² при концентрации K₂S₂O₈ от 1,1×10^-5 до 6,7×10^-5 моль/л, причем при минимальном содержании персульфата было достигнуто относительное удлинение при разрыве ~ 60%. Найдено, что под нагрузкой деформация образца происходит равномерно по всей длине, до достижения текучести, что по мнению авторов [77 12 9], отражает существенно однородную молекулярную ориентацию полимерной цепи.

Авторами [78 13 10] изучено получение гидрогелей из смеси ПВП (M_w = 44000, BDH) и ПВС (M_w = 125000, степень гидролиза 88 %) при использовании в качестве сшивающего агента глутарового альдегида (5 % мас.) и молочной кислоты как катализатора. После смешивания смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч, поливали в полистирольных чашках Петри, с последующей сушкой при 60°C. Далее сшивание было проведено тепловой обработкой пленок при 120°C и 150°C после 30 минут высушивания при 100°C. Показано, что при увеличении температуры тепловой обработки от 100 до 120 и 150°C равновесное содержание воды в геле и экстрактируемая масса (полимера?) уменьшаются от 89.2 до 86.7 и 76.2 % и от 51.2 до 41.8 и 27.6 %. Одновременно с этим пленки становятся более прочными и жесткими, что выражается в увеличении предела прочности при растяжении от 0.10 да 0.23 и 0.26 МПа и уменьшении деформации при разрыве от 70 до 46 и 21 %.

Исследовано [79 14 11] также получение гидрогеля методом матричной полимеризации N-винилпирролидона (11.2 г) и метакриловой кислоты (8.6 г) в присутствии полиэтиленоксида (1 г) и различных количеств сшивающего агента – этиленгликоль-диметакрилата (0.05 и 0.1 г), при использовании АИБН как инициатора (0.005 г), ТГФ как растворителя (10 мл) при температуре 50ºC. Из свойств гидрогеля изучено набухание (сорбция им воды) при 20-40°С, которое составило 50-70 % для дисков 3×11.5 мм. Методом электронной микроскопии показано, что структуры образцов различаются по размеру частиц и распределению числа полостей в них, которые меньше при большем количестве сшивающего агента, средний размер пор ~ 1100 нм.

Для получения полимерного гидрогеля биомедицинского назначения проводили также процесс сополимеризации N-винилпиролидона (45.0 г) с метилакрилатом и метакриловой кислотой (2.5 и 0.5 г) [80, 81 15, 16 – укр. Пат.]. Мономеры с добавками 0.2 г этиленгликольдиметакрилата, 0.15 г персульфата аммония и 0.15 г тетраметилэтилендиамина растворяли в 100 мл апирогенной воды при 25°С, полученный раствор отфильтровывали, продували азотом и разливали в плоско-параллельные пресс-формы для получения пластин с толщиной 0,7 мм. Полимеризацию проводили, выдерживая пресс-формы при температуре 25°С на протяжении двух часов. Полученные гидрогелевые покрытия отмывали в воде при 75°С (соотношение гидрогеля и воды 1:3) на протяжении 7 суток, высушивали при 40°С, упаковывали в полимерную пленку и стерилизовали.

Весьма активно развивается направление радиационного синтеза гидрогелей на основе водорастворимых мономеров или полимеров, которое можно разделить на применение излучения с высокой энергией (γ-радиация, электронный луч) и фотосшивание в водных растворах под воздействием УФ излучения (ртутные лампы). Достоинством такого способа авторы [82 17 7] считают отсутствие инициаторов или сшивающих агентов, которые являются главным образом нежелательными добавками, подлежащими отмывке.

Rosiak и сотр. [83, 84 18, 19 12, 13] представили успешную методологию производства гидрогеля для перевязочных материалов, основанную на воздействии высокоэнергетической радиации (5-50 кГр) на водные растворы ПВП, ПВС или ПЭГ, агара. В результате они получили прозрачные листы толщиной в несколько миллиметров, содержащие более 90 % воды. Доля геля в таких материалах зависит от дозы облучения, концентрации ПВП и соотношения (ПЭГ). Так, при концентрации ПВП 4 и 10 мас.% и изменении соотношения ПВС:ПВП от 40:60 до 90:10 водопоглощение полученных гидрогелей изменялось с 45 до 250 % и с 94 до 160 % [84 19 13]. Материалы на основе полученных гидрогелей выпускаются как перевязочные материалы для ран, под торговой маркой HDR® и AQUAGEL®.

Получение гидрогелей для раневых перевязок проводили [85 20 14] также из смеси Aloe vera, ПВС и ПВП (ПВА:ПВП = 6:4, Aloe vera 0.4-1.2 % от массы сухой композиции, вода 85%) под воздействием циклов таяние-замораживание и γ-радиации дозой 25, 35 и 50 кГр, или в двухступенчатом процессе при действии γ-радиации и таяния-замораживания.

В работах бразильских исследователей [86-88 21-23 15-17] развивается направление получения гидрогелей на основе ПВП путем фотосшивки в водном растворе с использованием ртутной лампы низкого давления (λ_em=254 нм). Доказано [86 21 15], что полученный таким образом продукт имеет микро- и макроскопические свойства, подобные гидрогелям, произведенными высокоэнергетической радиацией, поэтому данный метод является успешной альтернативой применению высокоэнергетической радиации. Для ускорения процесса сшивки было предложено введение в раствор пероксида водорода [87 22 16] и использование системы Н₂О₂ - Fe²⁺ [88 23 17].

Поскольку гидроксильный радикал - самый активный радикал среди активных кислородных частиц, авторы [86, 87 21,22 15, 16] считали, что его реакция с ПВП приведет к образованию макрорадикалов, центрированных по трем возможным положениям, принимая во внимание лабильность водородных атомов, присутствующих в структуре этого полимера (см. схему 1.5).

(1.5)

Основные термодинамические расчеты показывают [87 22 16], что связи C-H в α-положении к гетероатому или карбонилу ниже по энергии, главным образом из-за стабилизации радикального продукта.

Реакции рекомбинации, следующие за образованием радикала, приводят к формированию поперечных сшивок. Действительно, было замечено, что, когда два раствора ПВП, один из которых содержит H₂O₂, а другой – FeCl₂, смешивают, та практически мгновенно, в течение 5-10 с, образуется густой гидрогель. Несколько попыток исследовать начальную кинетику этого процесса потерпели неудачу из-за малого времени этого процесса и высокой вязкости раствора.

УФ-инициированной свободно-радикальной фотополимеризацией были получены гели сополимеров ВП с метакрилатами (MетA): метилметакрилатом, н-бутил-метакрилатом, н-октил-метакрилатом и н-додецил-метакрилатом при исходном соотношении ВП и н-MетA 90:10, с использованием 0.8 % мас. Irgacure 651 (2,2-диметокси-2-фенилацетофенона) как фотоинициатора и 0.2 % мас. BIS (N,N-метилен бисакриламида) как сшивающего агента [73 3 16а].

Оказалось, что эти гели первоначально набухают быстро за короткое время (0-100 минут), достигая полностью набухшего состояния в период 120 - 600 мин в зависимости от системы [73 3 16а]. При увеличении числа алкильных атомов углерода в н-MетA гели ВП/MетA имели меньшую равновесную объемную степень набухания, большую плотность сшивки, меньшую начальную скорость набухания, более короткое время достижения полностью набухшего состояния и более высокую механическую жесткость (G). Значения G возрастают линейно от 75 до 760 кПа с увеличением числа атомов углерода в алкильном заместителе от 1 до 12 вследствие того, что гидрогели с более длинными алкильными группами поглощают меньше воды из-за увеличения областей агрегации между гидрофобными алкильными группами. Эти значения G больше, чем для гидрогелей ВП/ГЕМА (19 кПа), поэтому включение гидрофобных последовательностей нежелательно для использования в имплантантах.

По содержанию воды и эластичности гидрогели схожи с биологическими тканями, что дает возможность их широкого биомедицинского применения, однако основным направлением являются использование их в качестве материала для контактных линз и перевязочных материалов для ран. Оснóвой большей части выпускаемых в настоящее время контактных линз является поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) (полиГЭMA), однако есть также большое число различных составов гидрогелей, которые содержат ПВП, ПВС, полиМАК, хитозан и силикон. В ряде случае используются сополимеры ГЭMA с ВП (hefilcon A), которые за счет включения звеньев ВП обладают улучшенной кислородной проницаемостью [70 13 78]. При величине минимальной кислородной проницаемости, требующейся эпителием роговой оболочки, равной 3.5 мкл (STP)/(cм²·ч), для твердых контактных линз из ПММА этот показатель составляет 0.27, тогда как для мягких контактных линз из поли-ГЭMA он равен 13.0, а после сополимеризации ГЭMA с ВП возрастает до 25.7.

В настоящее время развитие синтетических перевязок для ран, которые используются для обработки ожогов, пузырей, трещин, герпеса, и т.п. представляет большой коммерческий интерес. Идеальный раневый перевязочный материал должен обладать рядом свойств [70 20 813]: быть гибким, достаточно прочным и не причинять боли при замене перевязки; эффективно поглощать жидкости тела и предотвращать их потерю, предотвращать загрязнение раны микроорганизмами снаружи, допускать проникновение кислорода; иметь биологическую совместимость с кожей и кровью; просто стерилизоваться, быть прозрачным, хорошо придерживаться на ране, но более сильно на здоровой коже и позволять управлять дозировкой препаратов; но не быть аллергенным. Гидрогели обладают до известной степени многими из вышеупомянутых свойств и из-за этого они были исследованы в различных формах как раневые перевязочные материалы.

Показано [77 12 9], что гидрогели, полученные на основе ПВП и ПВС, можно рассматривать как хороший барьер против общих микробов, включая Sarcina lutea, Escherichia Coli, и Pesudomonase aeruginosa. Тепловой анализ показал, что эти гели устойчивы до 350ºC. Эти свойства позволяют применять упомянутые выше гидрогели в качестве раневых повязок.

Коммерчески успешный пример такой повязки известен под торговой маркой AQUA-GEL, продаваемой в основном в Центральной Европе. Она производится с помощью радиационных технологий в виде тонких набухших пластин гидрогеля [82, 83 17, 18 20, 92=12]. Первым этапом процесса является подготовка водного раствора компонентов, основными из которых являются ПВП, поли(этиленгликоль) и агар. После смешивания при повышенной температуре образуется гомогенный раствор. На втором этапе пресс-формы, которые также могут служить окончательной упаковкой для перевязочных средств, заполняются раствором. После затвердевания раствора при охлаждении формы плотно запечатываются в фольгу, которая непроницаема для воздуха и микроорганизмов. На заключительном этапе этот полуфабрикат, то есть термообратимый псевдо-гель, укомплектованный в коммерческие коробки, подвергают обработке ионизирующим излучением. Протекают два процесса - стерилизация и образование необратимой трехмерной полимерной сетки. Продукт - полностью стерильной необратимый гидрогель в форме.прозрачных листов, толщиной 3-4 мм, содержащих более 90% воды.

а	б	в

Рисунок 1.5 Товарные гидрогелевые раневые повязки на основе ПВП, полученные по радиационной технологии и выпускаемые под торговым названием AQUA-GEL (а), INDOGEL (б), BATAN (в) [70 1].

В России к настоящему времени также разработаны гидрогелевые повязки «Апполо», которые рекомендовано применять в качестве средства первой помощи при ожогах [89 24]. Они изготовлены на текстильной сетчатой подложке, пропитанной гидрогелем на основе сополимера акриламида и акриловой кислоты, включающим также йодовидон (комплекс ПВП с иодом), имеющий широкий спектр антибактериального действия и анилокаин (анестетик). Кроме того выпускаются ранозаживляющие и протеолитические повязки, различающиеся по виду дополнительно введенных в их состав лекарственных препаратов. Размеры повязок – 4 × 5см (ранозаживляющие), 10 × 10см, 20 × 30см (для всех видов).

Рисунок 1.6. Ранозаживляющие гелевые повязки «Апполо» [89].

При лечении ожогов применяют пленки первичной обработки ожоговой поверхности из ПВП или смесей ВП с ММА и бутилакрилатом, содержащие от 8.7 до 16 мкг/л иода, предложена также пленка на основе ПВП, содержащая фурацилин и анестезин [90 Error: Reference source not found].

Предложен [91 25 18] улучшенный биосовместимый полимерный гелевый материал, который может быть использован для лечения различных механических, химических, термических повреждений кожи, трофических язв различной этиологии, а также в комбинации с соответствующими гемостатическими средствами (например, тромбином) для остановки капиллярного кровотечения, а также для закрытия донорских участков кожи при дермопластике. Этот материал представляет собой органо-неорганический гибрид - продукт объединения кремнийсодержащего продукта и водорастворимого синтетического органического полимера в целостную структуру, который образуется путем структурно-химических превращений в водных растворах полимеров при добавлении к ним либо золей поликремневой кислоты и щелочных агентов (например, гидроксидов натрия или аммония), либо разнообразных эфиров ортосиликатов. В качестве органической составляющей может быть использован, один из синтетических водорастворимых полимеров, например ПВП, поли-М-винилкапролактам, ПВС, оксипропилцеллюлоза и др. Кремнийсодержащими прекурсорами могут быть различные эфиры ортосиликатов, например тетраметоксисилан, или золи поликремневой кислоты, например Сиалит-30. При этом эластические свойства гидрогеля обеспечивает органическая компонента, а неорганическая - придает прочность. Гидрогель хорошо самофиксируется к коже вокруг раны, легко и безболезненно заменяется при перевязках, он достаточно прочен (модуль упругости 0,05÷0,25 МПа), устойчив к щелочным (до рН=9,5), кислотным средам и кипящей воде, не обладает антигенной активностью, не образует прочных соединений с белками крови, может поглощать большие количества раневого экссудата и гноя.

Заявлены также новые гидрогелевые композиции [92 2619], характеризующиеся специфическим отношением поливиниллактама к полисахариду, который образует гелеобразную композицию с водой. Оказалось, что они имеют такую консистенцию, которая позволяет им эффективно заполнять и оставаться в полостях/отверстиях в теле, предотвращая попадание микроорганизмов в полости тела или отверстия в теле млекопитающего. Композиции могут включать агенты, меняющие консистенцию, агенты, меняющие эксплуатационные свойства, сшивающие агенты и агенты, улучшающие терапевтические свойства. Кроме того, консистенция этих гидрогелей позволяет удалить их полностью, когда это необходимо или желательно. После того как композиции по изобретению образуют гель, его можно разрушить и затем, неожиданно, через несколько часов, гель снова образуется, т.е. эти гидрогели полностью обратимы. Авторы полагают, что водородные связи в этих гидрогелях временно разрушаются, когда такие гидрогели продавливают через небольшие отверстия в аппликаторах, а через несколько часов они появляются снова.

Таким образом, использование сополимеров ВП, обладающих биологической совместимостью, в качестве основы гидрогелей весьма широко распространено в научных исследованиях и медицинской практике. Для синтеза гидрогелей широко используется термическая полимеризация. Несмотря на разработку методологии их получения путем радиационного экспонирования -облучением, электронными лучами и ультрафиолетом, тепловая полимеризация все еще исследуется благодаря простоте и низкой стоимости.