1.3. Использование (со)полимеров n-винилпирролидона в качестве лекарственных средств пролонгированного действия

Способность ПВП и сополимеров, содержащих звенья ВП, к комплексообразованию использована для пролонгирования действия физиологически активных веществ. В этом случае можно выделить также несколько основных направлений получения лекарственных композиций на основе ПВП и сополимеров:

- комплексы ПВП с лекарственными средствами в водных растворах;

- комплексы ПВП с лекарственными веществами в виде твердых растворов (таблетирование);

- комплексы сополимеров N-винилпирролидона с лекарственными (или другими физиологически активными) веществами, образующиеся за счет звена сомономера;

- сополимеры N-винилпирролидона с мономерами, являющимися производными лекарственных (или других физиологически активных) веществ, проявляющие собственную физиологическую активность.

В медицинской практике широко используются комплексы иода с полимерами, в частности с ПВП («Иодпирон», «Повидон» и др.). В состав такого комплекса входят ионы I₃^–, которые не имеют общетоксического действия и не раздражают кожу, как I₂, но обладают антисептическими, противовирусными, фунгицидными свойствами [1,2]. Этот комплекс был впервые получен Шеланским более 50 лет назад [1], однако до сих пор широко используется в мировой медицинской практике в виде растворов, мазей и аэрозолей [4].

В концентрированных растворах ПВП наблюдается повышение растворимости ряда лекарственных средств, например, производных тетрациклина [4], для чего рекомендовано применять ПВП с ММ 10-17 тыс. Для приготовления инъекционного препарата левомицетина (25-30 % в растворе), применяемого в ветеринарии, используется ПВП с ММ 40 тыс. [4 4]. Интересно, что предложено также использование ПВП с очень низкой ММ (2.0-3.5 тыс.) в составе композиций с очень высоким содержанием, от 40 до 70 %, сульфаметоксазола и триметоприма для создания противомикробных средств в виде как водных растворов, так и мазей. Таким образом, способ применения полимера связан с величиной его молекулярной массы.

Кроме того, ПВП образует комплексы с пенициллином, новокаином, гексобарбиталом, сульфаниламидными производными, инсулином, андекалином, вазопрессином и др., а инъекционные препараты, содержащие ПВП с ММ от 20 до 60 тыс., проявляют пролонгированное действие [4]. Более того, эффект побочного вредного воздействия на организм исходной лекарственной формы в комплексе с ПВП может быть уменьшен или устранен. Это явление было изучено, например, для комплексов ПВП с иодом [1-4], а также с морфином [42] (препарат «Морфилонг»). В этом случае возникает в основном анальгезирующий эффект без наркотического действия, характерного для чистого морфина [Error: Reference source not found], причем за счет применения ПВП с ММ 30-40 тыс. достигается также эффект полного и быстрого рассасывания инфильтрата [42]. Поскольку токсичность антибиотиков при их иммобилизации на ПВП снижается, и его низкомолекулярные образцы быстро выводятся из организма человека (за 6 ч при ММ 10-12 тыс.), то низкомолекулярный ПВП можно использовать как антидот при передозировке антибиотиками [43 14].

Способность макромолекул ПВП образовывать комплексы с разнообразными соединениями дает возможность получать твердые дисперсии с равномерным распределением лекарственного вещества в таблетированных формах, где обычно применяют ПВП с ММ 20-30 тыс. [3].

К противомикробным средствам относится также Повиаргол - новый фармацевтический препарат, прошедший клиническое изучение и включающий в свой состав 7,5 - 8,5% высокодисперсного металлического серебра и ПВП с мол. массами от 10⁴ до 16.3 10⁵ Да [44, 45 15, 16]. При изучении защитного эффекта актопротектора биметила и антисептика Повиаргола от повреждающего действия активных форм кислорода на активность таких ключевых ферментов метаболизма клеток, как цитозольный фермент креатинкиназа и мембраносвязанный фермент Na+, K+-АТФаза [46 17] найдено, что Повиаргол наравне с биметилом может выступать как антиоксидант, повышающий резистентность организма к повреждающим факторам.

Для повышения эффективности терапии гнойно-септических осложнений ран и ожогов разработана [44 15] также водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция на основе высокодисперсного поверхностно-окисленного серебра со степенью окисления 32,60 - 34, 45% и ПВП с ММ (8÷35) 10³ Да, в соотношении (7,5÷8,5) : (91,5÷92,5) мас. %. Такие композиции в водных растворах сохраняют высокую антимикробную активность в течение 3 лет и являются в 10-100 раз более сильными бактерицидными средствами, чем высокодисперсные частицы металлического серебра, стабилизированные более высокомолекулярным ПВП в Повиарголе, при сравнимом содержании серебра в растворах.

Предложено также использовать комплексы ПВП с пероксидом водорода, например, при окраске волос [47 18] или для отбеливания зубов [48 19].

Использование в качестве матрицы сополимеров N-винилпирролидона с мономерами, имеющими в составе молекулы дополнительные функциональные группы, представляет большие возможности для создания новых препаратов. Сополимеры ВП с диацеталем акролеина («Совиаль»), кротоновой кислотой, эпоксипропилметакрилатом, малеиновым ангидридом и винилфталимидом можно рассматривать как стандартный набор карбоцепных полимеров-носителей, содержащих в свободном или скрытом виде наиболее часто применяемые для связывания физиологически активных веществ функциональные группы (-СНО, -СООН, -NH₂ и др.) [2].

Так, в качестве полимеров-модификаторов свойств антисептика катамина АБ были использованы сополимеры ВП с метакриловой, акриловой и кротоновой кислотами [49 20 5 ⁱ]. Проведенные авторами исследования показали, что включение катиона катамина АБ в комплекс с сополимером ВП и кротоновой кислоты привело к снижению острой токсичности антисептика (величина LD₅₀ для комплекса в 4 раза больше, чем исходного катамина АБ), тогда как лечебный эффект при использовании комплексного лекарственного препарата «Катапол» повышался: в 3.4 раза снижался индекс поражения и в 2.4 раза уменьшались сроки заживления раны [49 20].

В качестве матрицы-носителей лекарственных средств может служить также сополимер ВП с ММА и бутилметакрилатом [ⁱⁱ45 21 50]. Он нерастворим в воде, обладает как гидрофобными, так и гидрофильными свойствами, рассасывается при имплантации в ткани с программированной скоростью, не вызывает в местах имплантации деструктивной тканевой реакции, биологически инертен. Сополимер, медленно рассасываясь, одновременно обеспечивает такую же медленную десорбцию лекарственных средств.

Описаны [51 30 236] также однородные, образующие прозрачные водные растворы сополимеры ВП с винилацетатом (ВА), обогащенные ВП, для использования в фармацевтической и косметологической продукции. Сополимеры ВП с N-изопропилакриламидом образуют комплексы с ионами металлов, в частности Сu²⁺ [52 31 237], они чувствительны к изменениям температуры, рН среды, составу растворителя [52, 53 31, 32 237, 238] и могут быть пригодны в качестве инъекционного имплантатного материала [52 31 237].

Сополимер ВП с диметилмалеиновым ангидридом избирательно накапливается в почках, в отличие от ПВП и лекарства (супероксиддисмутазы) и является перспективным носителем лекарственных средств для их доставки в почечную систему [54 34240]. Сшитые сополимеры ВП с N-гидрокси алкилмалеимидами [19 224] изучены как гидрогели для контролируемого выделения препаратов, в частности теофиллина.

Проводится синтез функциолизированных сополимеров ВП за счет введения групп, обладающих биологической активностью. На основе сополимеров ВП с 2-гидроксиэтилметакрилатом синтезированы полимерные эфиры антибиотика оксациллина [55 35 241]. Модификацией звена МА в терполимере ВП с МА и винилбутиловым эфиром 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидином и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксилом получены полимерные продукты с устойчивыми нитроксидными радикалами в боковой цепи [56 36 242], потенциальная биологическая активность которых обусловлена антиопухолевыми свойствами свободных нитроксильных радикалов [57 33 239]. Изучена реакция модификации сополимера ВП с глицидилметакрилатом 6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислотой (напроксен) [58 37 243]. С целью получения новых полимерных иммуностимуляторов синтезированы водорастворимые сополимеры ВП с метакрилоил или кротоноил амидоглюкозой [59 38 244], содержащие в боковой цепи фрагменты глюкозы. Сополимеры, включающие звенья ВП и ВА (40:60, ММ 60 тыс.), с привитыми полиуретановыми цепями [60 45 ⁱⁱⁱ] образуют прочные эластичные пленки и способны к иммобилизации лекарственных препаратов за счет реакции с участием имеющихся в составе сополимеров свободных NCO группы. Показано [61 46 ^iv], что иммобилизация на них противоспалительного препарата амизона делает возможным регулируемый вывод лекарственного вещества.

Отдельное направление представляют собой работы, посвященные получению и всестороннему изучению конъюгатов белков с указанными (со)полимерами, причем в значительном количестве работ в качестве матрицы выбран сополимер ВП с МА [62-66 39-43]. На процесс гидролиза, т.е. транспорта лекарств оказывают влияние такие факторы, как химическая структура олигопептидных последовательностей [62 39 Error: Reference source not found], основной цепи [62 39 Error: Reference source not found], степень замещения кислотных групп (прививки) [63 40 Error: Reference source not found], вклад гидрофобных взаимодействий [64 41 Error: Reference source not found], рН среды [65, 66 42, 43 Error: Reference source not found, Error: Reference source not found]. При этом в качестве носителя рассмотрен сополимер ВП:МА 1:1 с ММ ~ 20 тыс. [62-65 39-42 Error: Reference source not found-Error: Reference source not found], а также 29 и 58 тыс. [66 43 Error: Reference source not found].

В последнее время активно развивается поиск новых полимерных матриц на основе ВП и проводится всестороннее исследование свойств полученных материалов. Например, показано , что при введении в ПВП боковой группы β-аланина существенно повышается уровень его дезинтоксикационного действия в составе кровезаменителей, а также чувствительность и специфичность диагностической тест-системы на плазминоген в крови за счет понижения уровня неспецифической адсорбции белков плазмы крови [67 44 47^v]. Обнаружено, что аминокислотные производные эпоксидсодержащих полимеров ВП и металлокомплексы на их основе обладают низкой токсичностью и проявляют высокую иммуностимулирующую, антивирусную, гемостимулирующую активность, а также усиливают продуцирование интерферона, подавление репликации микроорганизмов под действием антибиотиков, причем существует взаимосвязь между биологической активностью полимеров и их химическим строением [68 4748^vi]. Полученные результаты указывают на перспективность использования синтезированных полимеров и их металлокомплексов в качестве основы лекарственных препаратов. Разработана рецептура гипоаллергенного, газопроницаемого материала для закрытия ран различной этимологии на основе смеси хитозана с ПВП и сополимеров хитозана с акриламидом [69 4849^vii].

Для повышения гемосовместимых свойств поверхности изделий из полиэтилена, применяемых в качестве имплантантов, предложены [70 49^viii] новые гидрофильные покрытия на основе полиэлектролитных комплексов биоспецифического модифицированного сополимера ВП и малеиновой кислоты с хитозаном, амфифильным хитозаном или альбумином. Указанный сополимер содержал аффинные лиганды к плазминогену – остатки α-аминосвязанного лизина и придавал модифицируемой поверхности тромборезистентные свойства. Предложенные би- и многослойные покрытия на основе полимерных комплексов, нанесенные на имплантанты, могут быть применены для снижения степени тромбогенности контактирующих с кровью изделий, используемых в медицинской практике.

Из этих примеров видно, что опубликованные в последнее время работы посвящены в основном получению функционализированных сополимеров со специальными свойствами, полезных для применения в различных процессах генной и биоинженерии, систем доставки лекарств, и биомакромолекулярных конъюгатов.