Экспериментальное моделирование сд 1 типа:
По данным литературы для моделирования диабета 1 типа, характеризующегося панкреатической инсулиновой недостаточностью применяют следующие методы:
1.Тотальная и субтотальная панкреатэктомия.
2.Избирательное повреждение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы различными химическими веществами (аллоксан, дитизон, стрептозотоцин, оксихинолон, дигидроаскорбиновая кислота).
3. Введение животным контринсулярных гормонов (соматотропного, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, катехоламинов, глюкагона).
4. Иммунный сахарный диабет, вызванный введением животным антител против инсулина.
5. Вирусный сахарный диабет (вызванный вирусом Коксаки).
6. Комбинированные методики моделирования.
Впервые экспериментальный сахарный диабет был получен в 1889 г. – почти одновременно Меринг и Минковский сообщили, что удаление поджелудочной железы у собак вызывает глюкозурию. Авторы подчеркивали, что диабет следует трактовать как прямое следствие удаления поджелудочной железы. При использовании данной модели были выявлены механизмы действия инсулина, изменения обмена веществ при его дефиците, патогенез многих нарушений при сахарном диабете. После появления современных моделей СД значение экспериментального сахарного диабета, полученного путем панкреатэктомии резко снизилось.
На сегодняшний день широкое распространение получили аутоиммунные модели СД I типа у генетически предрасположенных животных: у крыс линии ВВ (BioBreeding), у мышей линии NOD (Non-Obese Diabetic). У данных линий животных имеет место предрасположенность к мутациям генов HLA (Human Leucocyte Antigens), при этом инсулиновая недостаточность развивается спонтанно и становится отчетливо выраженной спустя 1-2 месяца. К преимуществам исследований на данных линиях относятся возможность блокады отдельных цитокинов специфическими антисыворотками и изучение последующих изменений в развитии и течении заболевания
Недостатком этих моделей является то, что они созданы у животных, генетически предрасположенных к СД I типа, что искажает развитие и реализацию компенсаторных механизмов и регенерацию островковой ткани поджелудочной железы (ПЖ) вследствие измененного реагирования адаптивных систем организма; в результате модель не позволяет изучить и подобрать адекватную терапию для данного заболевания у животных без генетических дефектов развития иммунной системы. Данные модели являются аналогами заявляемой аутоиммунной модели СД I типа.
На генетически не предрасположенных животных в эксперименте используются модели химически индуцированного СД с помощью введения стрептозотоцина (STZ) (однократно в дозе 65 мг/кг) или аллоксана (однократно в дозе 80-100 мг/кг), которые, как полагают, избирательно повреждают β-клетки поджелудочной железы. Механизм действия этих веществ заключается, прежде всего, в деструкции β-клеток панкреатических островков поджелудочной железы путем: 1) генерации свободных радикалов кислорода, нарушающих целостность мембран клеток; 2) алкилирования ДНК и последующей активизации поли-АДФ-рибозо-синтетазы – снижение содержания NAD в β-клетке; 3) угнетения активного транспорта кальция и кальмодулин-активированной протеинкиназы.
При использовании аллоксана в диабетогенной дозе развивается также нейро- и нефротоксическое действие, а развивающийся СД характеризуется высокой частотой реверсии. При использовании STZ в указанной дозе наступает глубокое повреждение β-клеток ПЖ, которые становятся не способными к восстановлению своей функции; помимо этого STZ повреждает регионарные стволовые клетки ПЖ и костного мозга, что предотвращает индукцию процессов регенерации β-клеток и приводит к ингибированию иммунных реакций. В результате под влиянием стрептозотоцина прогрессирует фиброзирующая регенерация, которая не способствует развитию аутоиммунного повреждения.