Министерство здравоохранения Российской Федерации

СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.И. МЕЧНИКОВА

Кафедра факультетской и госпитальной терапии

Н.Г. Барабанова

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Учебно-методическое пособие

Санкт - Петербург

2014

УДК

ББК

Н.Г. Барабанова. Системная красная волчанка

Учебно-методическое пособие.— СПб: Издательство ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014.– 37 с.

Рецензент (ы): зав кафедрой внутренних болезней и нефрологии, профессор, д.м.н. Радченко В.Г.

В учебно-методическом пособие рассматривается классификация, современные представления об этиологии, патогенезе, клинике и лечении системной красной волчанки.

Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной подготовки студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета

Утверждено в качестве учебно-методического пособия Методическим советом ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова протокол № ____ от « » 2014 г. © Н.Г. Барабанова, 2014 г

1. Тема: «Системная красная волчанка»

2. Контингент учащихся: студенты: 5 курса лечебного факультета

3. Продолжительность занятия: 4 часа

4. Структура:

1. Патогенетические особенности развития различных форм системной красной волчанки.

2. Методы и критерии верификации системной красной волчанки.

3. Дифференциальная диагностика, формулировка диагноза, планирование лекарственной терапии

4. Выбор методов лечения больных в зависимости от нозологических форм, определение прогноза больного.

5. Задания для самоподготовки

6. Вопросы для самоподготовки

7. Тестовые задания

8. Литература

Мотивация: Системная красная волчанка(СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов.

Заболеваемость СКВ колеблется от 4 до 250 случаев на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет. Женщины страдают в 8-10 раз чаще мужчин. У детей соотношение девочек к мальчикам составляет 3:1. СКВ наиболее часто начинается в репродуктивном возрасте, во время беременности и в послеродовом периоде. Отмечено увеличение частоты и тяжести течения болезни среди лиц чёрной расы, пуэрториканцев, китайцев. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции.

Основные положения темы

КЛАССИФИКАЦИЯ

Характерная особенность СКВ - многообразие клинических проявлений и вариантов течения болезни. Классификация СКВ включает определение варианта течения болезни в зависимости от характера начала заболевания (острое, подострое или первично-хроническое).

Острое течение заболевания характеризуется быстрым развитием поражения многих органов и систем, включая поражение почек, ЦНС и высокой иммунологической активностью.

Подострое течение. В начале заболевания наблюдается неспецифическое поражение кожи и суставов. Заболевание протекает волнообразно, с периодическим возникновением обострений и развитием полиорганной симптоматики в течение 2-3 лет после появления первых симптомов.

Первично-хроническое течение характеризуется длительным присутствием одного или нескольких симптомов: дискоидных высыпаний, синдрома Рейно, артрита, судорожного синдрома, гематологических нарушений, синдрома Шёгрена. Множественные органные поражения появляются к 5-10-му году болезни. Первично-хронический вариант течения наиболее часто наблюдают при сочетании СКВ и вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС).

Выделяют следующие клинико-иммунологические варианты заболевания:

СКВ с началом в детском и подростковом возрасте. Характерно острое течение, первые симптомы: полиартрит, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Неблагоприятный прогностический признак - развитие активных форм волчаночного нефрита у подростков.

СКВ у пожилых (начало СКВ в возрасте старше 50 лет) наблюдают в 15-22% случаев Характерна высокая частота поражения сердечно-сосудистой системы, серозитов, вторичного синдрома Шёгрена, а также повышенная продукция аутоантител. Тяжёлые формы поражения почек и ЦНС встречаются редко. Прогноз более благоприятный, чем при «классической» СКВ. Высока частота летальных исходов, обусловленных сопутствующими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, злокачественные новообразования, инфекции) и осложнениями лекарственной терапии (например, желудочно- кишечные кровотечения).

СКВ у мужчин (6-20% всех больных) начинается в старшем возрасте, характеризуется высокой частотой поражения кожи, почек, судорожными приступами, тромбоцитопенией, а также вовлечением суставов нижних конечностей и развитием сакроилеита (у 25% больных).

Подострая кожная красная волчанка - вариант СКВ с распространёнными фоточувствительными папулосквамозными (псориазиформными) или кольцевидными кожными высыпаниями. Редко поражаются почки и ЦНС, часто обнаруживаются анти- Ro антитела. Чаще болеют мужчины (соотношение мужчин к женщинам - 4:1).

Вторичный АФС наблюдается у 20-30% больных СКВ. Характерны рецидивирующие сосудистые тромбозы, акушерская патология, реже тромбоцитопения и поражения сердечно-сосудистой, нервной системы, кожи.

Синдром неонатальной волчанки связан с трансплацентарной передачей материнских аутоантител к растворимым антигенам тканевых рибонуклеопротеинов Ro/SS-A и La/SS-B. Встречается у 20-30% больных СКВ и характеризуется поражением кожи, пневмонитами, гепатолиенальным синдромом, цитопенией, поражением сердца (миокардиты, перикардиты, врождённая полная поперечная блокада). Эти признаки исчезают через 4-12 недель.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология СКВ не известна. Существуют косвенные подтверждения этиологической («триггерной») роли вирусной или бактериальной инфекции, наследственной предрасположенности, нарушений гормональной регуляции.

Вирусная и/или бактериальная инфекция. Косвенным подтверждением является более частое, чем в популяции, обнаружение у больных СКВ серологических признаков инфекции вирусом Эпштейна-Барр; «молекулярной мимикрии» вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов (Smith-антигена); способности бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител. Ультрафиолетовое облучение стимулирует апоптоз (программированную гибель) клеток кожи, что приводит к появлению на мембране апоптозных клеток внутриклеточных антигенов, вызывая развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных людей.

Наследственная предрасположенность. Среди кровных родственников больных выявлена высокая распространённость СКВ (5-12%). Отмечена связь СКВ с негенетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента (Clq, С4, С2), полиморфизмом генов FcγR II рецепторов (нарушение клиренса иммунных комплексов) и ФНО - α, увеличением частоты носительства HLA-B8 и HLA-DR3.

Нарушения гормональной регуляции. Среди больных преобладают женщины репродуктивного возраста. У женщин, страдающих СКВ, наблюдают избыточный синтез эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. У мужчин, страдающих СКВ, отмечена тенденция к гипоандрогенемии и гиперпродукции пролактина.

Полиэтиологическая концепция возникновения СКВ в настоящее время остаётся основной. Под влиянием неблагоприятных условий начинает действовать любой из перечисленных факторов, что приводит к запуску патологического каскада иммуновоспалительных реакций.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез СКВ определяют два тесно взаимосвязанных процесса. На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В-клеточная) активация иммунитета, в дальнейшем - антигенспецифические Т-клеточные иммунные реакции. Основные иммунные нарушения при СКВ - врождённые или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоза). При СКВ аутоантитела вырабатываются примерно к сорока из двух тысяч потенциально аутоантигенных клеточных компонентов, важнейшие из которых: ДНК и внутрикле- точные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосома, рибонуклеопротеины, Ro/La и др.). Их высокая иммуногенность определяется способностью перекрёстно связывать В-клеточные рецепторы и накапливаться на поверхности «апоптозных» клеток. Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета, характеризующиеся гиперпродукцией Тh₂-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Цитокины – это аутокринные факторы активации В-лимфоцитов, синтезирующих антиядерные аутоантитела. Эстрогены способны стимулировать синтез Тh₂-цитокинов.

При СКВ на фоне снижения общего содержания В-клеток в периферической крови наблюдают перераспределение субпопуляций В-клеток в сторону увеличения числа «наивных» В-клеток и плазмобластов. В-клетки играют важную роль как в синтезе аутоантител, так и в представлении Т-клеткам аутоантигенов. В экспериментах было показано, что у трансгенных MRL/lpr мышей с нормальным количеством В-лимфоцитов, но отсутствием синтеза аутоантител, развивается тяжёлый нефрит, характеризующийся инфильтрацией ткани почек активированными Т-клетками. Напротив, у мышей линии JHD/lpr и MRL/+, у которых на фоне генетической предрасположенности к СКВ отсутствуют В-клетки, развития заболевания не наблюдают. Известно, что активацию и дифференцировку В-клеток регулирует стимулятор В-лимфоцитов (B-lymphocyte stimulator - BlyS), который является фактором активации В-клеток (B-cell-activating factor - BAFF). Предполагают, что взаимодействие между BlyS и соответствующим рецептором, относящимся к семейству ФНО, играет важную роль в иммунопатогенезе заболевания. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобный синдром, напоминающий СКВ у человека, с гиперпродукцией иммунных комплексов, ревматоидного фактора (РФ), антител к нативной и денату-рированной ДНК. При этом концентрация BlyS в сыворотке коррелирует с активностью патологического процесса. У мышей линии NZB/NZW F1 (лабораторная модель СКВ человека) в почках выявлено увеличение содержания В - клеточных цитокинов и В-клеток. Похожие данные получены при обследовании больных СКВ. Механизмы, определяющие повреждения внутренних органов при СКВ, связаны с гуморальными иммунными реакциями, такими как, например, синтез антиядерных антител. Развитие волчаночного нефрита обусловлено локальным формированием иммунных комплексов в почечных клубочках. Сначала ядерные антигены (ДНК, нуклеосомы и др.) связываются с компонентами клубочков почки, а затем взаимодействуют с соответствующими антителами. Другой возможный механизм - перекрёстное взаимодействие антител к ДНК с компонентами клубочка. Системное иммунное воспаление возможно связано с цитокин-зависимым (ИЛ-1 и ФНО-α) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента. Схематически патогенез СКВ можно представить как комплексное воздействие генетических, гормональных и иммунорегуляторных факторов, направленное на продукцию антител В- лимфоцитами.