Классификация

• Острый подагрический артрит.

• Межприступный период болезни.

• Хроническая тофусная подагра.

Этиология

Стойкое повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемия) - обязательный фактор риска развития подагры. Ранее гиперурикемией считали уровень мочевой кислоты выше 420 мкмоль/л, основываясь на точке перенасыщения сыворотки уратами, при которой начинают образовываться кристаллы моноурата натрия. Европейская лига по борьбе с ревматизмом рекомендует считать гиперурикемией уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше 360мкмоль/л (6мг/дл). Это основано на результатах исследований, продемонстрировавших 4-кратное повышение риска развития подагры у мужчин и 17-кратное у женщин при превышении указанного уровня.

Причины гиперурикемии: ожирение, артериальная гипертензия, приём лекарственных препаратов, генетические дефекты, приводящие к гиперпродукции уратов, приём алкоголя.

Патогенез

При подагре интенсивная сильная боль в суставах объясняется локальным синтезом широкого спектра медиаторов, участвующих в сенситизация болевых рецепторов, к которым относят простагландины, брадикинин, а также субстанцию Р. Субстанция Р высвобождается из немиелинизированных нервных волокон, что приводит к вазодилатации, высвобождению простагландинов и цитокинов. Отложение кристаллов уратов в суставах и периартикулярных тканях - основной механизм развития острого и хронического подагрического артрита. Взаимодействие кристаллов уратов с различными клетками сустава (моноциты, макрофаги, синовиоциты типов А и В, нейтрофилы, остеобласты) приводит к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО - α), хемокинов (ИЛ-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1), метаболитов арахидоновой кислоты, супероксидных кислородных радикалов, протеиназ. Эти медиаторы, кинины, компоненты комплемента и гистамин индуцируют воспаление суставов, клинически определяемое как подагрический артрит, а также системные реакции, характерные для обострения подагры. Изучается патофизиологическое значение и других медиаторов воспаления, в частности монооксида азота (N0). Показано, что кристаллы уратов не обладают способностью непосредственно стимулировать синтез монооксида азота макрофагальными клетками J774 и макрофагами костного мозга. Но они индуцируют экспрессию информационной РНК и белка индуцибельной синтетазы монооксида азота и синтез монооксида азота этими клетками, «предстимулированными» интерфероном. Этот процесс связан с фосфорилированием ERK ^½ и ядерной траслокацией NF-kB в ответ на стимуляцию интерфероном. В настоящее время известно, что кристаллы уратов индуцируют синтез хондроцитами монооксида азота и матриксной металлопротеиназы 3, причём, этот эффект не связан с индукцией синтеза «провоспалительных» цитокинов (например ИЛ-1β).

В реализации этого процесса принимает участие р38 митогенактивированная протеинкиназа, блокирование которой предотвращает реализацию действия кристаллов уратов.

Среди многочисленных клеток, участвующих в развитии подагрического воспаления, особую роль играют нейтрофилы, инфильтрация которыми синовиальной ткани рассматривается как характерный признак подагрического артрита. Установлено, что активация нейтрофилов кристаллами уратов приводит к высвобождению широкого спектра провоспалительных медиаторов: лейкотриенов, ИЛ-1, ИЛ-8, лизосомальных ферментов супероксидных кислородных радикалов, которые играют важную роль в повреждении тканей. Кроме того, активация нейтрофилов при подагрическом артрите сопровождается активацией фосфолипаз А2 и D, мобилизацией внутриклеточного кальция, формированием инозитол-1,4,5- трифосфата и усилением фосфорилирования протеинкиназы. Взаимодействие между кристаллами уратов и нейтрофилами человека осуществляется через Fcγ- рецепторы IIIВ (CD16) и CD11b/CD18.

В настоящее время активно изучается роль активированных компонентов комплемента в привлечении нейтрофилов в зону подагрического воспаления. Ранее было установлено увеличение концентрации комплемента в синовиальной ткани у пациентов с подагрическим артритом. Активированные компоненты комплемента (Clq, Clr, Cls) обнаруживают на поверхности кристаллов уратов, присутствующих в плазме. Кристаллы уратов обладают способностью активировать систему комплемента, результатом чего является образование анафилатоксинов (С3а и С5а), которые обладают способностью модулировать миграцию лейкоцитов в зону воспаления. В привлечении нейтрофилов в полость сустава в ответ на наличие там кристаллов уратов особую роль играет мембраноатакующий комплекс (С5а-С9). Определённое значение может иметь и эндотелии-1 - эндотелиальный пептид, одним из эффектов которого является регуляция миграции нейтрофилов. Имеются данные, что введение лабораторным животным рецепторных антагонистов эндотелина подавляет поступление нейтрофилов в перитонеальную полость, индуцированное внутрибрюшинным введением кристаллов уратов.

Взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками сосудов - основной этап развития воспаления при подагре. Установлено, что супернатант культуры моноцитов,стимулированных кристаллами уратов, содержит факторы (провоспалительные цитокины - ИЛ-1 и ФНО-α), вызывающие экспрессию Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 в культуре эндотелиальных клеток пупочной вены, а блокирование ФНО-α ингибирует экспрессию Е-селектина и привлечение нейтрофилов в полость сустава у морских свинок с артритом, индуцированным кристаллами уратов.

К важным медиаторам, обеспечивающим поступление лейкоцитов в зону микрокристаллического воспаления, относятся хемокины. На модели артрита, вызванного введением кристаллов уратов у кроликов, было установлено, что воспаление ингибируется при введении антител к ИЛ-8. В других исследованиях было показано, что у мышей, с дефицитом ИЛ-8-рецепторов не наблюдается поступления нейтрофилов в зону воспаления после введения кристаллов уратов.

Для расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе подагрического воспаления, активно изучаются сигнальные молекулы, принимающие участие в реализации ответа нейтрофилов на кристаллы уратов. Установлено, что в основе активации нейтрофилов кристаллы уратов участвуют тирозинкиназы Syk, Lyn и Нck. Кроме того, выделено и определено несколько тирозин-фосфорилированных субстратов: р38 внеклеточная сигнальная киназа ¹/₂паксилин, Сb1 и SAM68. Тирозинкиназа Syk участвует в регуляции фагоцитоза и активации нейтрофилов в ответ на кристаллы уратов. Syk-SH2 подавляет синтез лейкотриенов и активацию митогенактивированной протеинкиназы/фосфолипазы.

Характерной особенностью острого подагрического артрита является его само- ограничивающийся характер. Снижение провоспалительного потенциала кристаллов уратов может быть связано с их способностью связывать на своей поверхности аполипопротеины В и Е. Известно, что аполипопротеин Е, синтезирующийся макрофагами, присутствует в избытке в синовиальной жидкости у пациентов с подагрическим артритом, а кристаллы уратов, покрытые аполипопротеином В, теряют способность индуцировать дегрануляцию нейтрофилов. Предполагается, что это связано со способностью аполипопротеина В вытеснять «провоспалительный» IgG с поверхности кристаллов уратов, что приводит к потере способности вызывать активацию нейтрофилов.

Другой возможный механизм воспаления связывают с активацией оси гипоталамус – гипофиз - надпочечник, проявляющейся в синтезе меланокортинов (адренокортикотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона), которые, в свою очередь, проявляют противовоспалительную активность. Имеются данные о том, что кристаллы уратов индуцируют синтез не только провоспалительных, но и ряда противовоспалительных медиаторов. К ним относятся рецепторные антагонисты ИЛ-1 и ИЛ-10, которые обладают способностью подавлять воспаление, индуцированное кристаллами уратов, а также трансформирующий фактор роста β. Этот трансформирующий фактор роста β обнаруживается в синовиальной жидкости у пациентов с подагрическим артритом и способен подавлять микрокристаллическое воспаление у лабораторных животных. Механизм, также определяющий своеобразное течение подагрического артрита, заключается в том, что кристаллы уратов обладают способностью быстро и селективно вызывать экспрессию активированных рецепторов пролифератора пероксисом γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ - PPAR-γ). PPAR - члены семейства ядерных гормональных рецепторов, которые действуют как лигандзависимые факторы транскрипции. Долгое время считалось, что PPAR-γ экспрессируются главным образом в клетках жировой ткани (адипоциты) и участвуют в регуляции метаболизма липидов и глюкозы. Однако в настоящее время установлено, что PPAR экспрессируются во многих клетках, включая моноциты и макрофаги. По современным представлениям, основное значение PPAR заключается в отрицательной регуляции воспалительного ответа.

Таким образом, в основе развития подагрического воспаления лежит сложное взаимодействие различных типов клеток, приводящее к нарушению баланса между синтезом провоспалительных и противовоспалительных медиаторов.