Қарағанды Мемлекеттік медицина университеті

СӨЖ

Тақырыбы :Бластомаға қарсы заттар

Орындаған: Шаймерденова А.К.

Тексерген: Күдеринова М.К.

Қарағанды 2014

Кіріспе

Негізгі бөлім

Ісікке қарсы препараттардың жіктелуі

Ісікке қарсы препараттардың фармакологиялық динамикасы

Қорытынды

Қолданылған әдебиеттер

Ісіктерге қарсы препараттарға жалпы сипаттама

Ісік (лат. tumor, blastoma) –тұтас организмнің жүйкелік-эндокриндік реттеулеріне бағынбай, өз бетінше дербес өсетін, құрылымы мен қасиеттерінде шыққан тін жасушаларынан үлкен алшақтықтары бар, шексіз бөлініп көбейетін және жаңадан қабылдаған қасиеттерін туынды жасушаларына бере алатын, дерттік өзгерістерге ұшыраған жасушалардың тым артық өсіп-өніп кетуін айтады.

Қатерлі ісіктерді емдеуде дәрілік заттар маңызды орын алады. Медицина практикасында тек қан ауруларында (гемибластоз) ғана емес, сонымен қатар нағыз ісіктерде де тиімді көптеген препараттар енгізілді. Өкінішке орай, қатерлі ісікке қарсы қолдағы бар препараттар жеткілікті емес. Әдетте, олар тек ремиссияны қамтамасыз етеді. Keйбip қатерлі icік ауруларында ғана (мысалы,жатырдың хорионэпителиомасында, балалардың жедел лейкозында,лимфогранулематозда, аталык бездің қатерлі ісігінде, метастазасыз тepi iciгінде) бірқатар препараттарды қолдану арқасында толық емделуге қол жеткізуге болады.

Ісік жасушаларына таңдамалы әсерінің аздығы – қазіргі таңдағы көптеген препараттардың айтарлықтай кемшілігі. Әдетте, цитостатикалық заттарды қолдану олардың қауіпті жанама және уытты әсерлермен қатар жүреді. Бұл кезде, әсіресе белсенді пролиферацияланатын тіндер (сүйек кемігі, ішектің шырышты қабығы) айқын зақымдалады. Көптеген препараттар жыныс бездеріне де жағымсыз әсер етеді. Ісікке қарсы белсенділігі бар бірқатар антибиотиктерге кардиотоксикалық әсер тән. Платина препараттарының нефротоксикалық әсерлері айқын. Цитотоксикалық препараттар лоқсу, құсуды жиі туындатады. Бірақ препараттарды емдік дозада қолданғанда, жанама әсерлер әдетте қайтымды болады.

Бірқатар жағдайларда, препараттардың уытты әсерлерін азайту және тиімділігін жоғарылату үшін, оларды тікелей ісікке – артерия ішіне енгізеді. Бұл кезде зақымдалған тіндерден веноздық қанның қайтып келуін азайту керек, ол дәрілік заттың ісік жасушасымен ұзақ уақыт жанасуын арттырады және дәрінің резорбтивті әсеріне байланысты жағымсыз әсерлердің айқындығын төмендетеді. Осыған орай, ісік орналасқан аймаққа, кейде бластомаға қарсы препараттардың ерітінділерін перфузиялау әдісін қолданады.

Қан түзілуінің тежелуі, жіті инфекциялар, бауыр және бүйрек қызметтерінің айқын бұзылыстары ісікке қарсы көптеген препараттарды қолданудың қарсы көрсеткіштері болады.

Соңғы жылдары таңдамалы әсер ететін антибластомдық препараттар (арнайы рецепторларды тежейтін антигормондар); моноклоналды антидене және тирозинкиназаның синтетикалық тежегіштері алынды. Сонымен қатар, ісік ауруларының жұптасқан химиятерапиясының компоненттерінің бірі ретінде иммунитеті ынталандырушы заттарды (интерферондар және т.б.), интерлейкиндер және басқа қосымша заттарды қоса бастады. Бұл бірқатар жағдайларда қолайлы әсерлер береді.

Ісік ауруларының қазіргі заманғы химиятерапиясы әр түрлі топтардың ісіктерге қарсы заттарын (бір мезгілде немесе бірінен соң бірін) жұптастырып қолдануға негізделген. Химитерапияны ісіктерді хирургиялық жолмен алу және сәулемен емдеумен жиі жұптастырады.

Бластомаға қарсы зат ретінде қолданылатын дәрілер келесі топтар түрінде берілуі мүмкін.

А л к и л д е у ш i қосы л ы стар

Хлорэтиламиндер - эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин , ифосфамид

Этиленеминдер — тиофосфамид

Метансулъфон қышқылының туындысы - миелосан

Нитрозомочевина туындылары - нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нумустин

Триазиндер - дакарбазин, прокарбазин

Платина қосылыстары - цисплатин, карбоплатин, оксиплатин,

II. Антиметаболиттер

Фолий қышқылынын антагонисі- метотрексат

Пурин антагонисті - меркаптопурин

Пиримидин aнтогониcmi - фторурацил, фторафур, цитарабин

III. Іciкке қарсы белсенділігі бар антибиотиктер

Актиномициндер - дактиномицин

Антрациклиндер - рубомицин, доксорубицин, карминомицин

Флеомициндер - блеомицин, блеомицетин

Ауреол қышқылыныц туындылары - оливомицин

Әртүрлі химиялық құрылыстылар - брунеомицин, митомицин

IV. Өсімдік тектес препараттар

Қызгыш барвинок алкалоиды - винбластин, винкристин

Тис ағашының (таксандар) алкалоиды - таксол, таксотер

Қалқан тәрізді подофилден бөлінетін, подофиллотоксиндер -этопозид, тенипозид

4. Сүйкімді лапыздың (безвременник великолепного) алкалоиды- колхамин, колхицин

V. Ферменттік препарат - L-аспарагиназа

VI. Гормондар және олардың антагонисттері

Андрогендер- тестостерон пропионаты, медротестрон пропионаты, тетрастерон

Эстрогендер - диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол

Гестагендер - оксипрогестерон капронаты, медроксипрогестерон ацетаты

Эстрогендердің антагонисттері - тамоксифен, торемифен

Андрогендердің антагонисттері - флутамид, андрокур

Гонадотропты гормондардың босап шығуын ынталандыратын гипоталамус гормонының aгониcmi - госерелин, лейпрорелин

Ароматазаның тежегіші - аминоглютетимид, летрозол

Глюкокортикоидтар - преднизолон, дексаметазон

VII. Цитокиндер 1. Интерферондар - а-интерферон 2. Интерлейкиндер - альдеслейкин

VIII. Моноклондык антиденелер - герцептин

IX. Тирозинкиназа тежегіштері – иматиниб (гливек), гифетиниб (иресса), эрлотиниб (тарцева), темсиролимус (торизел)

Сонымен, ісікке қарсы белсенділігі бар препараттардың саны өте көп. Клиницистің міндеті – әрбір науқас үшін көбіне тиісті препараттарды дәл таңдау және қажетті емдеу курсын анықтау.

Бластомаға қарсы көптеген дәрілік заттар олардың қолдануын шектейтін бірқатар жанама әсерлер туындатады. Бұл асқынуларды қандайда бір дәрежеде жою үшін немесе олардың алдын алу үшін, ісік ауруларының химиятерапиясында қолданылатын көмекші заттардың толық кешені пайдаланылады. Оларға келесі топтар жатады:

1. Қан жасауды ынталандыратын заттар – колония ынталандырушы факторлар.

1. Лейкопоэзды ынталандырушылар – молграмостим, филграстим

2. Эритропоэзды ынталандырушылар – эритропоэтин

2. Құсуға қарсы заттар – ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид

3. Организмнің иммундық қорғанысын жоғарылататын заттар – интерферондар, интерлейкиндер, тимус препараттары, левамизол

4. Қатерлі нейроэндокриндік ісіктерде, карциноидтық синдромның көріністерін жоятын заттар – октреотид.

5. Ісіктердің сүйекке метастазасында остеопорозды тоқтататын заттар – бисфосфонаттар (памидронат, клодронат, золедронат, және басқалар)

АЛКИЛДЕУШІ ЗАТТАР ЖӘНЕ ОЛАРҒА ҰҚСАС ПРЕПАРАТТАР

Алкилдеуші заттарға әр түрлі химиялық қосылысты топтардың препараттары жатады.

Алкилдеуші заттардың жасуша құрылымдарымен өзара байланысу механизміне қатысты келесі көзқарастар бар. Мысалы, көрсетілген хлорэтиламиндер ерітіндіде және биологиялық сұйықтықтарда хлор ионын ыдыратады. Бұл кезде этиленимонийге өтетін электрофилді карбонийлік ион түзіледі. Қолдағы бар мәліметтерге сәйкес соңғысы ДНҚ-ның нуклеофилді құрылымымен (гуанинмен, фосфатты, аминосульгидрилді топтармен және басқалармен) өзара байланысатын функционалды белсенді карбонийлікион түзеді. Сонымен, субстраттардың алкилденуі жүреді(алкилдеуші заттар термині осыдан шыққан).

Алкилдеуші заттардың ДНҚ-мен өзара әсерлесуі, соның ішінде ДНҚ молекуласымен көлденең байланысуы оның тұрақтылығын, тұтқырлығын және кейінірек бүтіндігін бұзады. Осының барлығы жасышаның өмір сүруінің бірден тежелуіне әкеледі. Олардың бөліну қабілеті тежеледі, көптеген жасушалар өледі. Алкилдеуші заттар жасушаларға интерфаза кезінде әсер етеді. Әсіресе, олардың тез пролиферацияланатын жасушаларға қатысты цитостатикалық әсері айқын.

Хлораминдерді синтездеуге себеп болған – иприттің айқын лейкопения туындату қабілеті жөніндегі мәліметтер. Медициналық практикада қолдану үшін уыттығы аз, бис-(2-хлорэтил) аминдер болып табылатын, қысқаша хлорэтиламиндер деп аталатын азотты иприттің туындылары алынған. Хлорэтиламиндер R мәні бойынша ажыратылады. Осындай ең бірінші препарат эмбихин (мустин; мустарген; R=CH₃). Содан кейін хлорэтиламин топтастары биогенді заттармен байланысқан препараттар синтезделген. Осылай, допан R ретінде 4 – метилурацилден, сарколизин-амин қышқылының қалдығы фенилаланиннен тұрады. Бұл жағдайда биогенді заттар уыты хлорэтиламиндердің топтастарын тасымайлдайтын зат ретінде қарастырылады. Осы жол арқылы алкилдеуші заттардың ісікке қарсы таңдап әсер етуін жоғарылатуға болады деген болжамдар бар.

Хлорэтиламиндердің көпшілігінің негізінен гемилбластоздарда (созылмалы лецкемияда, лимфогрануломатозда (Ходжкин ауруы), лимфо-және ретикулосаркомаларда ) қолданылады. Сарколизин миеломалық ауруларда , лимфо- және ретикулосаркомаларда белсенді, бірқатар шынайы ісіктерде (семиномада, сүйектің Юнг ісігінде) тиімді. Сарколизин аталық бездің семиномасында метастаз болса да жақсы нәтиже береді.

Тиімді препарат циклофосфан бұл хлорэтиламиндер тобының ішіндегі өте жиі қолданылатын препарат. Циклофосфанның өзі цитотоксикалық әсер көрсетпейді. Бауырда химиялық өзгерістерге ұшырап, одан ісікке қарсы әсерді қамтамасыз ететін белсенді метаболиттер (фосфамид және акролеин) түзіледі. Препарат гемибластозда (соның ішінде жіті лимфолейкоз), көптеген миеломада азды-көпті ұзақ ремиссияға әкеледі. Сонымен қатар, оны аналық безі, сүт безі обырында, өкпенің ұсақ жасушалы обырында қолданылады. Допан және хлорбутинді ішке енгізеді, ал циклофосфан мен сарколизинді – парентералді және энтералді.

Бұл топтарға көмей обырында белсенді проспидин жатқызылуы мүмкін. Препарат диспепсиялық және неврологиялық бұзылыстар туындатады, бірақ қан түзілу жүйесін салыстырмалы түрде аз тежейді.

Этилениминдер көптеген препараттар (тиофосфамид, дипин, бензотеф, имифос, және басқалар) қатарымен берілген. Бұл препараттар хлорэтиламиндердің этиленимонийге айналуы жөніндегі жоғарыда келтірілген мәліметтер негізінде синтезделген. Медицина практикасында этилениминдер ішінен тиофосфамид (тиотэп) өте жиі қолданылады. Ол шынайы қатерлі ісіктерде (аналық безі, сүт безі обырында) және гемибластоздарда (созылмалы лейкоз, лимфосаркоматоз және ретикулосаркоматоздарда ) қолданылады.

Басқа этилениминдердің ісіктерге қарсы осындай ұқсас қасиеттері бар. Оларды тиофосфамидтің белсенділігі жеткіліксіз болғанда немесе оларды көтере алмаушылығында қолданады. Оларды париентералді енгізеді – көктамырға, бұлшықетке

Метансульфон қышқылының туындысы миеолосанды созылмалы миелолейкоздың өршуінде қолданады. Оны ішке енгізеді. Миелобромол (митобронитол, дибромманит) қолданылуы бойынша ұқсас препарат. Химиялық құрылысы бойынша ол миелосаннан айтарлықтай ерекшеленеді. Миелосанға тұрақтылық туғанда белсенді.

Нитрозомочевина туындыларының өкілдері ломустинменкар-мустин. Олар ми ісігінде, тоқ және тік ішектің ісігінде, Ходжкин ауруында және басқа лимфомаларда тиімді. Нитрозомочевина туындыларының жанама әсерлерінен лоқсу, құсу, флебит, қан түзілудің тежелуі байқалады. Әсіресе, соңғысы препаратты ұзақ қабылдағанда айқын болады.

Нитрозомочевина туындысына фотемустин де (мюстофоран) жатады. Қатерлі меланоманы және мидың біріншілік ісігін емдеуде қолданылады.

Триазендер және гидразиндер топтарынан цитостатикалық заттар – дикарбазин, прокарбазин (натулан) және басқалар да белгілі. Дикарбазин әсіресе меланомада тиімді.

Алкилдеуші заттар қатарына платина қосылыстары да жатады. Осындай препараттарының бірі цисплатин (платинол). Ол тек цис-конфигурацияда белсенді.

Бластомаға қарсы әсер ету механизмі бұл топтар үшін де олардың жасушаға өту қабілетімен және көлденең байланыс түзе отырып ДНҚ-мен өзара әсерлесуімен, оның қызметін бұзуымен түсіндіріледі. Цисплатинді көк тамырға енгізеді(ішке енгізгенде әсері жоқ). Оның көп бөлігі қан сарысуының белогымен байланысады. Препарат гематоэнцефалдық тосқауылдан нашар өтеді. Жартылай бүйрек арқылы бөлінеді. Негізінен оны бластомаға қарсы басқа препараттармен бірге аталық безінің қатерлі ісігінде, өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында, эндометрия обырында, сонымен қатар лимфомада қолданылады.

Препараттың айқын уыттығы бар. Бүйрек өзекшелерін зақымдайды, естуді төмендетуі мүмкін, лоқсу, құсу, лейкопения, тромбоцитопения, жүйке және жүрек қан тамыр жүйесі жағынан бұзылыстар туындатады; аллергиялық реакциялар болуы мүмкін.

Бұл топқа карбоплатин және платинаның бірқатар басқа препаратттары да жатады, соның ішінде оксалиплатин клоректалды обырдың жұптастырылған емінде қолданылады.

Алкилдеуші заттарды қолдануды олардың қан түзуді тежеуін шектейді. Лейкопения, тромбоцитопения, сондай-ақ анемия дамиды. Бұл өзгерістердің дәрежесіне байланысты препараттардың дозасын азайту немесе оларды енгізуді тоқтату керек. Соңғы жылдары қан түзуді ынталандыру үшін цитокиндер – гранулоцитті-макрофагтық және гранулоциттік колония ынталандырушы факторларды (фильграстим, молгромстим) сонымен бірге интерлейкиндер және эритропоэтиндер қатарын қолданады. Иммунитеттің тежелуіне байланысты болатын инфекцияның алдын алу үшін антибиотиктер пайдаланады. Бұл әдісті бластомаға қарсы басқа дәрілік заттарды қолдануға байланысты болатын осындай асқынуларда да қолданады.

Препараттарды көк тамырға енгізгенде , олардың тітіркендіргіш әсеріне байланысты тромбофлебит болуы мүмкін

Бластомаға қарсы көптеген дәрілік заттарды қолдану көбінесе лоқсумен қатар жүреді. Диарея сирек жүреді. Бұл жағдайда құсуға қарсы зат ретінде серотониндік 5-НТ3-рецепторларының антагонистерін (ондостерон, тропистерон), сонымен қатар дофаминдік D2-рецепторлардың тежегіштерін (метоклопрамид, этаперазин және т.б.) қолданады.

Аменорея дамуы жыныстық қабілетінің төмендеуі мүмкін. Бірқатар науқастарда шаштың түсуі байқалады.

Топтары	Препарат	Негізгі қолдану көрсеткіштері
Алкилдеуші заттар және оларға ұқсас препараттар Хлорэтиламиндер	Циклофосфан	Лейкемиялар, лимфомалар, Ходжкин ауруы, сүт безінің, аналық безінің және бронхтардың обыры
Этилениминдер	Тиофосфамид	Қуық обыры
Нитрозомочевина туындылары	Кармустин Ломустин	Ми ісігі, көптеген миелома, лимфомалар, ми ісігі
Метансульфон қышқылының туындылары	Миелосан	Лейкемия
Платина қосылыстары	Цисплатин Карбоплатин	Аталық безінің, қуықтың обыры, аналық безінің обыры, бас және мойын аймағының ісіктері Аналық безінің обыры
Триазин туындысы	Дакарбазин	Меланома, Ходжкин ауруы
Антиметаболиттер Фолий қышқылының антагонистері	Метотрексат	Лейкемиялар, лимфомалар, ба сжәне мойын ісіктері, сүт безінің, бронхтардың обыры
Пурин антигонистері	Меркапопурин Флударабин	Лейкемиялар Түкті жасушалы лейкоз
Пиримидин антагонистері	Фторурацил Капецитабин Гемицитабин Цитарабин	Тоқ ішектің, сүт безінің, асқазанның обыры, мойын және бас ісігі Тоқ ішектің, сүт безінің обыры Сүт безінің, қуықтың, ұйқы безінің, қуықасты безінің обыры, өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры Жедел лейкоз, лимфосаркома