3. Технологическая схема производства

[4].

4 Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования

1. Машина Н.А.Филипина - 1 шт. (калибровка ампул). Производительность - 130 кг трубок в час.

2. Установка для мойки и сушки камерного типа - 1 шт. (мойка и сушка дрота).

3. Роторный стеклоформирующий автомат «Амбег» - 1 шт. (выделка ампул). Производительность автомата - 2000-5000 ампул в час.

4. Электрическая печь для отжига ампул тушильного типа - 1 шт.

5. Полуавтомат роторного типа для вскрытия ампул - 1 шт.

6. Аппарат модели АП-30 для пароконденсационной мойки ампул -1 шт. Производительность 27000 ампул в час. Т = 80-9О^oС.

7. Колонка фильтровальная - 6 шт. (катионные и анионные).

8. Трехкорпусный аквадистиллятор „Финн-аква“ - 1 шт. (для получения воды очищенной).

9. Фильтр ХИИВХИ - 1 шт.

10. Мембранный фильтр „Владипор“ МФА-А №1 - 1 шт.

11. Монтежю для обессоленной воды - 1 шт.

12. Мерник для обессоленной воды - 1 шт.

13. Насос для воды - 1 шт.

14. Сборник для воды очищенной - 1 шт.

15. Душирующее устройство для наружной мойки ампул.

16. Реактор фарфоровый с пропеллерной мешалкой - 1 шт.

17. Сборник чистого раствора - 1 шт.

18. Автомат для заполнения и заливки ампул типа 541 - 1 шт.

19. Стерилизатор паровой типа АП-7 - 1 шт.

20. Душирующее устройство для мойки ампул - 1 шт.

21. Ванна для проверки герметичности ампул.

Установка для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах - 1 шт. [7].

5 Характеристика сырья, материалов и полупродуктов

НАТРИЯ ХЛОРИД

Natrii chloridum

SODIUM CHLORIDE

NaCl

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Натрия хлорид содержит не менее 99,0 % и не более 100,5 % NaCl в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый кристаллический порошок, либо бесцветные кристаллы, либо белые крупинки.

Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Испытуемый образец дает реакции на хлориды (2.3.1).

В. Испытуемый образец дает реакции (а) и (b) на натрий (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Если испытуемый образец представляет собой крупинки, перед испытанием его размалывают.

Раствор S. 20,0 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р, приготовленной из воды дистиллированной Р, и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность. К 20 мл раствора S прибавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего Р1. При прибавлении не более 0,5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или 0,01 М раствора натрия гидроксида окраска раствора должна измениться.

Бромиды. Не более 0,01 % (100 ppm). К 0,5 мл раствора S прибавляют 4,0 мл воды Р, 2,0 мл раствора фенолового красного Р2, 1,0 мл раствора 0,1 г/л хлорамина Р и немедленно перемешивают. Точно через 2 мин прибавляют 0,15 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата, перемешивают и доводят водой Р до объема 10,0 мл. Оптическая плотность (2.2.25) полученного раствора, измеренная при длине волны 590 нм, не должна превышать оптическую плот-ность эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором с использованием 5 мл раствора 3,0 мг/л калия бромида Р. В качестве компенсационного раствора используют воду Р.

Ферроцианиды. 2,0 г испытуемого образца растворяют в 6 мл воды Р, прибавляют 0,5 мл смеси из 5 мл раствора 10 г/л железа (III) аммония сульфата Р в растворе 2,5 г/л кислоты серной Р и 95 мл раствора 10 г/л железа (III) сульфата Р. В течение 10 мин не должно появиться синее окрашивание.

Йодиды. 5 г испытуемого образца увлажняют, прибавляя каплями свежеприготовленную смесь из 0,15 мл раствора натрия нитрита Р, 2 мл 0,5 М раствора кислоты серной, 25 мл раствора крахмала, свободного от йодидов, Ри 25 мл воды Р. Полученный раствор через 5 мин просматривают при дневном освещении. Не должно появиться синее окрашивание.

Нитраты. К 10 мл раствора S прибавляют

10 мл воды Р. Оптическая плотность (2.2.25) полученного раствора, измеренная при длине волны 354 нм, не должна превышать 0,01.

Фосфаты (2.4.11). Не более 0,0025 % (25 ppm). 2 мл раствора S доводят водой Р до объема 100 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на фосфаты.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,02 % (200 ppm). 7,5 мл раствора S доводят водой дистиллированной Р до объема 30 мл. 15 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на сульфаты.

Алюминий (2.4.17). Если субстанция предназначена для производства растворов для перитонеального диализа, гемодиализа или гемофильтрации, она должна выдерживать испытание на алюминий. Не более 0,00002 % (0,2 ppm). 20,0 г испытуемого образца растворяют в 100 мл воды Р и прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р. Полученный раствор должен выдерживать испытание на алюминий. В качестве эталона используют смесь из 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ppm Al) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 98 мл воды Р. В качестве контрольного раствора используют смесь из 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды Р.

Мышьяк (2.4.2, метод А). Не более 0,0001 % (1 ppm). 5 мл раствора S должны выдерживать испытание на мышьяк.

Барий. К 5 мл раствора S прибавляют 5 мл воды дистиллированной Р и 2 мл кислоты серной разведенной Р. Через 2 ч опалесценция полученного раствора не должна превышать опалесценцию смеси из 5 мл раствора S и 7 мл воды дистиллированной Р.

Железо (2.4.9). Не более 0,0002 % (2 ppm).10 мл раствора S должны выдерживать испытание на железо. Эталон готовят с использованием смеси из 4 мл эталонного раствора железа (1 ppm Fe) Р и 6 мл воды Р.

Магний и щелочноземельные металлы (2.4.7). Не более 0,01 % (100 ppm) в пересчете на Са. 10,0 г испытуемого образца должны выдерживать испытание на магний и щелочно-земельные металлы (используют 150 мг индикаторной смеси протравного черного 11 Р). Объем пошедшего на титрование 0,01 М раствора натрия эдетата не должен превышать 2,5 мл.

Калий. Если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения или растворов для гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации, она должна выдерживать испытание на калий. Не более 0,05 % (500 ppm).

Атомно-эмиссионная спектрометрия (2.2.22, метод 1).

Испытуемый раствор. 1,00 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. Готовят соответствующими разведениями раствора, приготовленного следующим образом: 1,144 г калия хлорида Р, предварительно высушенного при температуре от 100°С до 105°С в течение 3 ч, растворяют в воде Р и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем (600 мкг/мл К). Интенсивность эмиссии измеряют при длине волны 766,5 нм.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,0005 % (5 ppm). 12 мл раствора S должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С в течение 2 ч.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Менее 5 МЕ/г, если субстанция предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения без последующей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Натрия хлорид в условиях испытаний не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата потенциометрически (2.2.20). 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг NaCl.

ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Aqua ad iпiectabilia

WATER FOR INJECTIONS

Н₂О

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вода для инъекций - вода, используемая в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения (вода для инъекций «iп bulk»), или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерильная).

Вода для инъекций «in bulk»

ПРОИЗВОДСТВО

Воду для инъекций «iп bulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтральноro стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание оборудования. Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблагоприятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (2.6.12) равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций «in bulk» и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30 0 С до 35 0 С в течение 5 сут.

При производстве воды для инъекций «in bulk», используемой в дальнейшем для асептическогo изготовления лекарственных средств, может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.

Содержание общего органического углерода (2.2.44). Не более 0,5 мr/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in-line» в следующих условиях.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная жидкость.

ИСПЫТАНИЯ

Нитраты. Не более 0,00002% (0,2 ррm). 5 мл испытуемогo образца помещают в пробирку, погруженную в ледяную баню, прибавляют 0,4 мл раствора 100г/л калия хлорида Р, 0,1 мл раствора дифениламина Р и каплями, при перемешивании, 5 мл кислоты серной, свободной от азота, Р. 3атем пробирку переносят в водяную баню, нагретую до температуры 50 0 С. Через 15 мин голубое окрашивание испытуемого раствора должно быть не интенсивнее окрашивания эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором, состоящим из смеси 4,5 мл воды, свободной от нитратов, Р и 0,5 мл эталонного раствора нитрата (2 ррm NO₃) Р.

Алюминий (2.4.17). 0,000001 % (10 мкг/л), если вода для инъекций предназначена для производства растворов для диализа.

К 400 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р. Полученный раствор должен выдерживать испытание на алюминий. В качестве эталона используют смесь 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 98 мл воды дистиллированной Р. В качестве контрольного раствора используют смесь из 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,00001 % (0,1 ррm). 200 мл испытуемого образца упаривают в стеклянной выпарительной чашке на водяной бане до объема 20 мл. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 1 0 мл эталонного раствора свинца (1 ррm Рb) Р.

Бактериальные эндотоксины (2.6. 14). Meнее 0,25 МЕ/мл.

Пирогенность. На испытуемой воде для инъекций готовят раствор 9 г/л натрия хлорида Р. Тест-доза - 10 мл на 1 кг массы животного.

Тест «Пирогенность» проводится в качестве альтернативного тесту «Бактериальные эндотоксины». [2].