ПиА Суспендирование
.pdf
I. Вопросы для самостоятельной подготовки к занятию 1. Суспензии. Определение
Суспензии (Suspensiones) - жидкая лекарственная форма для внутреннего, наружного и парентерального применения, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.
2.Значение процесса суспендирования в фармацевтической технологии. Примеры лекарственных препаратов промышленного производства в лекарственной форме «суспензия».
Суспензии используют для внутреннего и наружного применения, а также для инъекций.
Применяя соответствующие технологические приемы (растворение, пептизацию, суспендирование или эмульгирование), входящее лекарственное вещество (твердое, жидкое, газообразное) может быть доведено до большей или меньшей степени дисперсности: от ионов и молекул до грубых частиц, различимых под микроскопом или невооруженным глазом. Это имеет большое значение для оказания лечебного воздействия лекарственного вещества на организм, что неоднократно подтверждено биофармацевтическими исследованиями.
Примеры: Как правило, суспензии чаще всего встречаются в детских формах антибиотиков. Это Амоксиклав, Зиннат, Клацид, Супракс и другие препараты.
3.Физико-химическая характеристика суспензий
Седиментационная устойчивость суспензий определяется законом Стокса, согласно которому скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату диаметра частиц, разности плотностей частиц и дисперсной среды и в 18 раз обратно пропорциональна вязкости среды:
Из закона Стокса следует: чем выше степень измельчения частиц и больше вязкость среды, тем выше седиментационная устойчивость суспензий. Кроме того, устойчивость суспензий зависит от степени сродства лекарственного вещества к дисперсионной среде, наличия электрического заряда частиц. В суспензиях частицы твердой фазы в случае хорошей смачиваемости дисперсионной средой покрыты сольватными оболочками, которые препятствуют коалесценции (объединению) частиц (суспензии веществ с гидрофильными свойствами). Поэтому введение поверхностно-активных веществ (ПАВ) не требуется. При плохой смачиваемости сольватные оболочки не образуются, в результате чего происходит осаждение или всплывание твердых частиц (суспензии веществ с резко выраженными гидрофобными
свойствами).
4. Преимущества и недостатки суспензий
ПРЕИМУЩЕСТВА СУСПЕНЗИЙ
Преимуществами суспензий перед другими лекарственными формами являются:
-удобство лекарственной формы для пациентов, особенно для детей, которые не могут глотать таблетки или капсулы;
-менее интенсивный вкус суспензий, чем растворов. Кроме того, имеется возможность коррекции вкуса лекарств введением сиропов, ароматизаторов;
-лекарственные средства в суспензиях более стабильны, чем в растворе. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм с антибиотиками.
НЕДОСТАТКИ СУСПЕНЗИЙ
Недостатками суспензий являются:
-физическая неустойчивость: осаждение (седиментация), соединение и увеличение размеров частиц (агрегация) и соединение твердой и жидкой фазы (конденсация). Данные физические явления приводят к осаждению или всплытию твердой фазы. Нарушается принцип однородности дозирования;
-необходимость пациенту перед применением интенсивно перемешивать суспензии для восстановления однородного состояния;
-неудовлетворительно малый срок годности - 3 сут (приказ МЗ РФ 214).
5. Классификация суспензий в зависимости от размера частиц дисперсной фазы
·грубодисперсные (размер частиц > 10–5 м) – частицы видны невооруженным глазом, оседают под действием силы тяжести, не проходят через бумажные фильтры;
·среднедисперсные или микрогетерогенные (размер частиц 10–5–10–7 м) – частицы видны в обычный микроскоп, не проходят через бумажные фильтры;
·высокодисперсные или коллоидные (размер частиц 10–7–10–9 м) – частицы проходят через бумажные и стеклянные фильтры, но не проходят через ультрафильтры; невидимы в обычный микроскоп, но видимы в ультра- и электронный микроскоп.
·Низкомолекулярные системы (обычные жидкости, растворы, газовые смеси) имеют размеры частиц менее 10–9 м. Входящие в их состав молекулы и ионы невидимы в ультрамикроскоп и способны проходить через ультрафильтры.
6. Классификация суспензий в зависимости от характера частиц дисперсной фазы
Дисперсная |
Дисперсионная |
Обозначение |
Примеры |
фаза |
среда |
|
|
Твердая |
Газообразная |
Т/Г |
Пыль, дым, смог |
Жидкая |
Т/Ж |
Золи (золи металлов в воде, |
|
|
|
взвеси в природных водах), |
|
|
|
суспензии |
|
Твердая |
Т/Т |
Твердые коллоидные |
|
|
|
растворы (бетон, сплавы, |
|
|
|
цветные стекла, минералы, |
|
|
|
самоцветы) |
|
Жидкая |
Газообразная |
Ж/Г |
Аэрозоли (туман, |
|
|
|
облака) |
Жидкая |
Ж/Ж |
Эмульсии (молоко, сырая |
|
|
|
нефть, крема) |
|
Твердая |
Ж/Т |
Жидкость в пористых телах |
|
|
|
(адсорбенты, почвы) |
|
Газообразная |
Газообразная |
Г/Г |
Системы с |
|
|
|
флуктуациями |
|
|
|
плотности |
|
|
|
(атмосфера |
|
|
|
Земли) |
Жидкая |
Г/Ж |
Газовые эмульсии, пены |
|
Твердая |
Г/Т |
Пористые и капиллярные |
|
|
|
тела (адсорбенты, |
|
|
|
катализаторы, пемза, |
|
|
|
активированный уголь) |
|
7.Классификация суспензий по способу применения
●Внутренние;
●Наружные;
●Парентеральные (только для внутримышечного введения);
8.Требования к суспензиям
Перечень вспомогательных веществ должен быть указан в частных статьях. Не допускается изготовление суспензий, содержащих ядовитые вещества.
Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) суспензии не должно превышать±10%.
Перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1--2 мин, при этом должно наблюдаться равномерное распределение частиц твердой фазы в жидкой дисперсионной среде. Время седиментационной устойчивости суспензии или размер частиц твердой фазы должны быть указаны в частных статьях.
Маркировка. Для суспензий, полученных из порошков или гранул, должны быть указаны условия и время хранения после прибавления воды. Все виды суспензий должны иметь указание: «Перед употреблением взбалтывать».
Упаковка. С соответствующим дозирующим устройством.
Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность при хранении и транспортировании и, если необходимо, в прохладном месте
9. Закон Стокса и устойчивость суспензий
Седиментационная устойчивость суспензии - это способность её сохранять неизменным во времени распределение частиц по объему системы, т. е. способность системы противостоять действию силы тяжести. Так как большинство суспензий оказываются полидисперсными системами, содержащими и относительно крупные
частицы, то они являются седиментационно (кинетически) неустойчивыми системами.
Седиментационная устойчивость суспензий определяется законом Стокса, согласно которому скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату диаметра частиц, разности плотностей частиц и дисперсной среды и в 18 раз обратно пропорциональна вязкости среды:
Из закона Стокса следует: чем выше степень измельчения частиц и больше вязкость среды, тем выше седиментационная устойчивость суспензий.
10.Способы повышения седиментационной и конденсационной устойчивости суспезий
Кинетическая (седиментационная) устойчивость - это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными растворами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации.
Для повышения устойчивости системы необходимо вводить вещества с высокой вязкостью - глицерин, сахарный сироп.
Кроме того, скорость оседания частиц можно снизить, уменьшив размер частиц. При этом достигается и максимальный терапевтический эффект лекарственной формы.
Агрегативная (конденсационная) устойчивость - это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационная устойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхности электрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.).
Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимо обеспечить наличие на поверхности частиц лекарственного вещества электрических зарядов, что достигается добавлением в суспензию вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ при получении суспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные вещества (ВМС), поверхностно-активные вещества и др.
11.Понятие флоккуляции (аморфные флоккулы, кристаллические флоккулы)
Флокуляция - всплывание больших хлопьевидных агрегатов гидрофобного вещества на поверхность воды; это процесс, при котором вследствие уменьшения агрегативной устойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Хлопья могут всплывать или оседать. Хлопья по своей физико-химической структуре могут быть аморфные (плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые) и кристаллические.
12.Методы суспендирования (конденсационный, дисперсионный) – определение.
Дисперсионный способ получения суспензий основан на измельчении частиц лекарственного вещества механическими способами, с помощью ультразвука и другими. При получении суспензии дисперсионным методом учитывают степень гидрофильности или гидрофобности лекарственного вещества, вводимого в состав суспензии. Конденсационный способ получения суспензий основан на замене растворителя; при этом к дисперсионной среде, в которой
лекарственное вещество нерастворимо, добавляют раствор лекарственного вещества в растворителе, который смешивается с дисперсионной средой.
13.Этапы получения суспензий конденсационным методом
Для изготовления суспензии конденсационным методом обычно сначала готовят раствор лекарственного вещества в растворителе, в котором оно хорошо растворяется. После этого, раствор лекарственного вещества добавляют, при непрерывном перемешивании, в дисперсную фазу, роль которой наиболее часто играет вода. При необходимости, дополнительно создают условия, приводящие к уменьшению растворимости лекарственного вещества (добавление вспомогательных веществ, изменение рН среды и пр.). При непрерывном перемешивании в дисперсионной среде происходят процессы кристаллизации, растворения и перекристаллизации, в результате чего образуются кристаллы лекарственного вещества с размерами, зависящими от условий проведения процесса.
Типичным примером суспензии, изготавливаемой конденсационным методом, может служить суспензия цинк-инсулина кристаллического (для инъекций). При изготовлении этой суспензии к раствору инсулина добавляют раствор хлорида цинка, с которым инсулин образует малорастворимый комплекс. При соответствующей температуре и рН среды образующийся комплекс имеет стабильную кристаллическую структуру.
14.Эффект Ребиндера, правило Дерягина. Этапы получения суспензий дисперсионным методом
Эффект Ребиндера — облегчение диспергирования под влиянием адсорбции.
Он представляет собой адсорбционное понижение прочности — изменение механических свойств твёрдых тел вследствие физико-химических процессов, вызывающих уменьшение поверхностной (межфазной) энергии тела, что может приводить к деформации. В случае кристаллического твёрдого тела, помимо уменьшения поверхностной энергии, для проявления эффекта Ребиндера важно также, чтобы кристалл имел дефекты в структуре, необходимые для зарождения трещин, которые затем под влиянием среды распространяются. У поликристаллических тел такими дефектами являются границы зёрен. Проявляется в снижении прочности и возникновении хрупкости, уменьшении долговечности, облегчении диспергирования. Для проявления эффекта Ребиндера необходимы следующие условия:
●Контактирование твердого тела с жидкой средой
●Наличие растягивающих напряжений
Основными характерными чертами, отличающими эффект Ребиндера от других явлений, например, коррозии и растворения, являются следующие:
●быстрое появление — немедленно после контакта тела со средой
●достаточность мизерного объёма действующего на твёрдое тело вещества, но только с сопутствующим механическим воздействием
●возвращение тела к начальным характеристикам после удаления среды (в ряде случаев это не так, например, при самодиспергировании)
Правило Дерягина:
Для получения тонко измельченного лекарственного вещества при его диспергировании рекомендуется добавлять растворитель в половинном количестве от массы измельчаемого лекарственного вещества
Технологическая схема получения суспензий дисперсионным методом состоит из следующих стадий:
—подготовки;
—измельчения;
—смешивания;
—упаковки, оформления;
— контроля качества.
1. Подготовительная стадия включает следующие технологически операции:
—подготовку рабочего места;
—подготовку материалов, оборудования;
—расчеты, оформление обратной стороны ППК;
—приготовление растворов;
—взвешивание суспендируемых веществ.
2. Стадия измельчения включает 2 технологические операции:
A.— получение концентрированной суспензии (пульпы);
B.—получение разбавленной суспензии, в том числе фракционирование (взмучивание и отстаивание).
Примечание.Данная стадия обязательна для суспензий веществ, обладающих гидрофильными свойствами, и не обязательна для суспензий веществ, обладающих гидрофобными свойствами. Это объясняется седиментационной неустойчивостью первых и агрегативной неустойчивостью — вторых.
3. Стадия смешивания.
Суспензии не фильтруют. Включает введение других лекарственных веществ в виде растворов. Особенностью данной стадии является необходимость проверки совместимости как лекарственных веществ, так и их влияния на седиментационную устойчивость суспензий. Сильные электролиты и полярные вещества резко ухудшают стабильность суспензий.
4. Стадия упаковки, оформления
Суспензии упаковывают аналогично жидким лекарственным формам в тару, обеспечивающую сохранность качества препарата в течение срока годности. При оформлении обязательно наличие на этикетке дополнительных предупредительных надписей: «Перед употреблением взбалтывать», «Замерзание недопустимо», «Срок годности 3 суток».
5. Качество приготовленных суспензий оценивают так же, как и других жидких лекарственных форм, т.е. проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформление, упаковку, цвет, запах, отсутствие механических включений, отклонения в объеме или
массе. Специфическими показателями качества для суспензий являются ресуспендируемость и однородность частиц дисперсной фазы.
Ресуспендируемость.При наличии осадка суспензии восстанавливают равномерное распределение частиц по всему объему при взбалтывании в течение 20—40 с после 24 ч хранения и за 40—60 с после 24—72 ч хранения.
Однородность частиц дисперсной фазы.Не должно быть неоднородных крупных частиц дисперсной фазы.
При изготовлении суспензий дисперсионным методом наибольшее внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии.
•При изготовлении суспензии этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния.
•Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито.
•После смешения ингредиентов во избежание расслоения смесь вновь просеивают.
15.Оборудование для получения суспензий на промышленном производстве
Аппараты для диспергирования Размалывание в жидкой среде: роторно-пульсационные аппараты и коллоидные мельницы различных конструкций, Устройства для ультразвукового диспергирования.
РПА. При получении дисперсных систем РПА могут быть погружены в реактор с обрабатываемой средой или вне реактора. РПА состоит из ротора 1 и статора 2, встроенных в корпус. Статор и ротор выполнены в виде соосных перфорированных цилиндров. Перфорация м.б. различной, в виде прорезей и др. Во внутренней зоне ротора и снаружи установлены по четыре радиальные лопасти 4 и 5. Обрабатываемая
среда поступает по входному патрубку 6 и удаляется из аппарата через патрубок 7. Ротор вращается с помощью электродвигателя.
Устройства для ультразвукового диспергирования
Для получения ультразвуковых волн используют различные аппараты и установки, генерирующие ультразвуковые колебания. Источниками ультразвука могут быть механические и электромеханические излучатели, последние подразделяют на электродинамические, магнитострикционные и электрострикционные. К преобразователям механической энергии в ультразвуковую относится жидкостной свисток. Принцип его работы заключается в подаче под давлением струи жидкости через сопло 1 на острие закрепленной в двух точках вибрационной пластинки 2. Под ударом струи жидкости пластинка колеблется и излучает два пучка ультразвука 3, направленных перпендикулярно к ее поверхности. При получении эмульсии жидкостной свисток помещают в сосуд с дисперсионной средой и через него под давлением в несколько атмосфер подают дисперсную фазу. Частота колебаний, возбуждаемых излучателем, составляет около 30 кГц.
Электромеханические излучатели
•К электродинамическим излучателям относится высокочастотный ротационный аппарат, построенный по типу турбинной мешалки. Возбудимый им ультразвук имеет низкую интенсивность.
•Магнитострикционные излучатели. Магнитострикция — свойство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнитного поля. Если магнитное поле непостоянно по величине и изменяется с определенной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находящегося в этом поле. Изменение магнитного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук.
•Состоят из полого металлического Ni стержня 2 с обмоткой для пропускания переменного тока 4, вмонтированного в сосуд 1 с диспергируемой средой, 3 – резиновая трубка. При пропускании по обмотке переменного тока соответствующей ультразвуковой частоты возникает магнитное поле и происходит деформация магнитопровода по его продольной оси. Колебания стержня
передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой.
II. Лабораторная работа
2.1. Найти в интернете фото этапов получения суспензии дисперсионным методом. Приложить фото каждого этапа с названием и кратким описанием.