Глава 8. Механизм антилейкемического действия химиопрепаратов

Уничтожение опухолевых клеток химиопрепаратами осуществляется посредством активации в них генетически детерминированной программы апоптоза. Для реализации этой программы необходимы следующие условия: проникновение препарата в клетку, создание адекватной внутриклеточной концентрации активной формы препарата; наличие внутриклеточных мишеней, воспринимающих действие препарата и включающих при этом программу апоптоза; возможность опухолевой клетки осуществить генетически запрограммированную программу самоуничтожения.

Клеточный цикл делится на 2 основные части: митоз и промежуток между окончанием одного митоза и началом следующего (интерфаза).

Рисунок 2

Распределение препаратов, активно действующих в различные фазы миотического цикла

Как следует из рисунка, наиболее чувствительны к неблагоприятным внешним воздействиям клетки в фазе синтеза ДНК, наименее – в Gо-фазе. Фаза Gо, в которой пребывает значительная часть опухолевых клеток, будучи менее чувствительной к действию химиотерапии, издавна считалась своеобразным укрытием от действия противоопухолевых препаратов.

Рассмотрим механизм действия средств, применяющихся в онкологии. Противоопухолевые лекарственные средства делят на 7 основных групп: алкилирующие соединения, антиметаболиты, ретиноиды, средства растительного происхождения, противоопухолевые антибиотики, ферменты, гормональные препараты (табл. 14).

Таблица 14

Классификация противоопухолевых лекарственных средств

Группа препаратов	Подгруппа препаратов	Препарат
1. Алкилирующие соединения	А. Хлорэтиламины Б. Этиленимины В. Производные нитрозомочевины Г. Производные платины Д. Производные метансульфоновой кислоты	Эмбихин, хлорбутин, циклофосфан Тиофосфамид, бензотеф Гидреа, нимистин Карбоплатин, цисплатин Бисульфан
2. Антиметаболиты	А. Антагонисты фолиевой кислоты Б. Антагонисты пурина В. Антагонисты пиримидина Г. Ингибиторы тимидилатсинтетазы	Метотрексат Меркаптопурин, тиогуанин Цитарабин, флударабин Ралтитрексед
3. Ретиноиды		ATRA (весаноид)
4. Средства растительного происхождения	А.Алкалоиды Б. Таксоиды	Вепезид (этопозид), винбластин, виндезин, винкристин, тенипозид Доцетаксел, паклитаксел
5. Противоопухолевые антибиотики	А. Антрациклины Б. Антрацендионы В. Актиномицины Г. Мутазаны Д. Высокомолекулярные белковые соединения	Даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин Митоксантрон Дактиноцин Митомицин Блеомицин
6. Ферменты		L-аспарагиназа
7. Гормональные препараты		Преднизолон,дексаметазон

Преднизолон. Чувствительность к глюкокортикоидам при лечении ОЛЛ выше, чем при лечении ОМЛ. Преднизолон вызывает блок в G1-S фазах, действует на клетки в Gо-фазе. Преднизолон ингибирует синтез РНК и ДНК. Действие однократной дозы глюкокортикоидов обратимо – через 24 часа клетки могут продолжить свой митотический цикл.

Метотрексат – антифолиевый препарат, блокирующий фолиевую редуктазу, вследствие чего нарушается синтез пуриновых оснований. Метотрексат блокирует клетки в S-фазе в течение 20 часов, хотя нельзя исключить и действия в G1 – S фазах. При приеме внутрь из кишечника абсорбируется 23-95% принятого метотрексата, и пик последнего в плазме возникает через 1 – 5 часов. При внутрвенном введении период полувыведения равен 90 – 134 мин. Метотрексат может сохраняться в печени и почках 90 -116 дней.

Цитарабин – антиметаболитный препарат, ингибирует синтез ДНК, и через 24 часа 90% бластов синхронизируются в S-фазе, а 10% - в G1-фазе. Если в момент действия препарата клетки находятся в S-фазе, то они гибнут; если в G1-фазе, то аккумулируются в S-фазе на 48 часов, а затем переходят в следующую фазу. Следует отметить особое свойство цитарабина – тропизм. Он вызывает гибель только лейкозных клеток. При внутривенном введении цитарабина его концентрация повышается дважды: первый раз через 12 мин, второй – через 100 мин.

6 – меркаптопурин – антиметаболитный препарат, ингибирует синтез пуринов, действует на клетки в S-фазе и G2-фазе клеточного цикла. При приеме внутрь полностью выводится из плазмы через 24 часа.

Циклофосфан – относится к группе циклических фосфамидных эфиров азотиприта. In vitro препарат биологически неактивен, и его активация происходит под действием энзимов микросомальной фракции гепатоцитов. Циклофосфан действует на все фазы клеточного цикла, в том числе и Gо-фазу. В больших дозах циклофосфан действует цитолоитически на неделящиеся опухолевые клетки, и, следовательно, его нужно использовать больным с большой массой лейкозных клеток. Однако циклофосфан угнетает нормальные стволовые клетки. Большая часть циклофосфана выводится в первые сутки.

Винкристин – алкалоид, средство растительного происхождения. Ингибирует деление клетки на стадии метафазы через 1 час после введения. Блокирует переход лейкозных клеток из фазы G1 в фазу S, действует на клетки в S-фазе, мобилизует клетки, находящиеся в Gо-фазе, в число делящихся.

Рубомицин – противоопухолевый антибиотик из группы антрациклинов. Он блокирует клетки в S-фазе, в меньшей степени – в G1 - и G2-фазах; возможно, действует на клетки в Gо-фазе.

L-аспарагиназа – фермент, необходимый для репопуляции клеток. Аспарагиназа либо усваивается извне, либо синтезируется клеткой. L-аспарагиназа действует только на аспарагинзависимые клетки, тогда как на нормальные кроветворные элементы, обладающие аспарагинсинтетазной активностью, не лказывает влияния. Фермент блокирует переход из G1- в S-фазу, способствует введению клеток в Gо-фазу клеточного цикла.

Таким образом, большинство антилейкозных препаратов не действуют строго избирательно на определенную фазу митотического цикла. Их действие распространяется на многие фазы, в том числе и на лейкозные клетки, находящиеся в Gо-фазе и считавшиеся ранее фармакологически резистентными.

Так как антилейкозные препараты не обладают строгой избирательностью действия, то они поражают и нормальные клетки, чем и вызвана их токсичность.

Побочные явления при применении химиопрепаратов:

Винкристин

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: невропатия, невриты периферических нервов, головная боль, судороги, атаксия, депрессия, диплопия, птоз, галлюцинации, нарушения сна.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, атония мочевого пузыря, отеки, острая мочекислая нефропатия.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, стоматит, запор, анорексия, паралитический илеус (особенно часто у детей). Прочие: алопеция (проходящая после отменв препарата), артериальная гипотензия, отеки.

Преднизолон

Со стороны эндокринной системы: синдром Иценко-Кушинга, увеличение массы тела. Гипергликемия вплоть до развития стероидного диабета, истощение (вплоть до атрофии) функции коры надпочечников.

Со стороны пищеварительной системы: повышение кислотности желудочного сока, ульцерогенное действие на ЖКТ.

Со стороны обмена веществ: повышение выведения калия, задержка натрия в организме с образованием отеков, отрицательный азотистый баланс.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: повышение свертываемости крови.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, асептический некроз костей.

Со стороны органа зрения: стероидная катаракта, провоцирование латентной глаукомы.

Со стороны ЦНС: психические расстройства.

Эффекты, обусловленные иммунодепрессивным действием: снижение сопротивляемости к инфекциям, замедленное заживление ран.

L-аспарагиназа

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, нарушения функции печени, потеря аппетита.

Со стороны системы свертывания крови: возможно бессимптомное снижение уровня фибриногена и факторов V и VIII, реже – VII и IX; редко – кровотечения или кровоизлияния.

Со стороны ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость, спутанность сознания, нервозность, необычная усталость, депрессии, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушениями функции почек), гипоальбуминемия.

Аллергические реакции: затрудненное дыхание, артралгии, кожная сыпь, зуд; редко – анафилактический шок (у детей с далеко зашедшими стадиями лейкоза).

Прочие: нефропатия (связанная с гиперурекимией), лейкопения, гипертермия, угнетение иммунитета.

Метотрексат

Со стороны пищеварительной системы: язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко – диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) – некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко – головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко – крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиоэктазии, акне, фурункулез.

Меркаптопурин

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, внутрипеченочный холестаз, некроз гепатоцитов, язвы слизистой оболочки полосирта, язвы тонкого кишечника, панкреатит.

Аллергические реакции: лихорадка, развитие инфекционных заболеваний вследствие снижения иммунитета (преимущественно клеточного); редко – кожная сыпь.

Прочие: пигментация кожи, гиперурикемия, нефропатия.

Циклофосфамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко – токсический гепатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз – пневмонит или интерстициальный легочный фиброз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях – тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда).

Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией).

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.

Прочие: алопеция, боли в мышцах и костях, головная боль.

Доксорубицин (рубомицин, идарубицин).

Со стороны кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: эзофагит, стоматит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: крапивница, повышение температуры тела, анафилактоидные реакции.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, нефропатия.

Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену – склерозирование сосуда; при экстравазации – некроз тканей.

Цитарабин

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия; редко – нарушение функции печени, эзофагит, диарея, желудочно-кишечное крововтечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии, необычная усталость, спутанность сознания, потеря памяти, судороги, тремор, дизартрия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит.

Со стороны половой системы: аменорея, азооспермия.

Прочие: цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, озноб, кожную сыпь (возникает через 6-12 часов после введения).