Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол)[47][48].
К нейролептикам-пролонгам (антипсихотикам пролонгированного действия) относятся флуфеназин деканоат (модитен-депо), флупентиксол деканоат (флюанксол-депо), зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо), зуклопентиксола ацетат (клопиксол-акуфаз), галоперидол деканоат[49], рисперидон Конста (Рисполепт Конста)[50], пипортил L4[49].
Преимущества нейролептиков-пролонгов: более стабильная концентрация препаратов в крови и более удобный лекарственный режим; возможность контролируемого лечения у пациентов с отсутствием комплайенса; более низкая стоимость; лучшая переносимость у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями; возможность применения более низких доз корректоров; отсутствие синдрома отмены
Недостатки нейролептиков-пролонгов: необходимость применения корректоров по той причине, что большинство пролонгов относятся к группе типичных нейролептиков; возможность инвалидизации при длительном приёме типичных нейролептиков; узость спектра действия (не снимают негативную симптоматику); невозможность быстрого купирования ярко выраженных побочных эффектов при непереносимости препарата; трудности расчёта доз и манёвра дозировками; ограниченность выбора антипсихотика; длительное ожидание при явной неэффективности препарата, которое должно позволить избежать сочетания различных нейролептиков; необходимость тщательного контроля за временем последней инъекции препарата
Лекарственные взаимодействия
Эффекты при взаимодействии с отдельными классами лекарственных средств:
Антидепрессанты. Взаимное усиление действия
. Повышение уровня в крови трициклических антидепрессантов, возникающее при их сочетании с нейролептиками, может привести к М-холиноблокирующим эффектам (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ иQT на ЭКГ), по этой причине желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови. Существует также риск антихолинергического делирия. Трициклические антидепрессанты тоже повышают уровень нейролептиков в крови, что может приводить к повышению частоты побочных эффектов, особенно при применении препаратов с дозозависимым холинолитическим и седативным действием. Флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, которую угнетают и антипсихотики; это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты. Флуоксетин и другие СИОЗС могут повышать уровень нейролептиков в крови, что способно приводить к усилению побочных эффектов нейролептиков в целом. Необратимые ингибиторы МАО тоже замедляют метаболизм нейролептиков и усиливают их побочные эффекты — усиление экстрапирамидных расстройств, артериальной гипертонии; применять в сочетании не рекомендуется.
Бензодиазепины. При сочетании клозапина с бензодиазепинами — угнетение дыхания. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом возможно повышение концентрации последних в крови. Если необходимо усилить седативный эффект антипсихотиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить препарат группы бензодиазепинов[52].
Препараты лития. Возможна гипергликемия. Также возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов. Существует риск энцефалопатии: сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Наиболее часто энцефалопатия отмечалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана она и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиоксантеном. Сочетание лития с нейролептиками возможно при усиленном контроле за состоянием пациента и динамикой лабораторных показателей (содержание лития в крови).
Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин в некоторых случаях может снижать сывороточную концентрацию нейролептиков и, соответственно, снижать эффект последних. Вальпроевая кислота, напротив, повышает сыворочную концентрацию хлорпромазина. Приём нейролептиков приводит к уменьшению эффективности противосудорожных средств. Применение аминазина и тиоридазина снижает порог судорожной активности[55].
Противопаркинсонические антихолинергические средства (циклодол и др.). Усиление холинолитических побочных эффектов, возможнагипертермия. При использовании нейролептиков с холинблокирующим эффектом (таких, как хлорпромазин, тиоридазин) может возникнуть психоз или паралитическая непроходимость кишечника.
Противопаркинсонические дофаминергические средства (леводопа и др.). Снижение их терапевтического (противопаркинсонического) действия, снижение терапевтического и токсического действия нейролептиков.
М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты. Двусторонний антагонизм: уменьшение под влиянием нейролептиков эффектов М-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов, уменьшается холинолитическое действие нейролептиков[55].
Бета-адреноблокаторы. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов; бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать эти препараты следует с осторожностью.
Адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин). Снижение прессорного эффекта симпатомиметиков. Адреналин и норадреналин могут усиливать гипотонию, вызванную нейролептиками[55].
Антигистаминные средства. Усиление угнетающего эффекта на центральную нервную систему
Алкоголь, снотворные средства, средства для наркоза, противосудорожные средства. Усиление угнетающего эффекта на ЦНС.
Психостимуляторы. Пролонгирование аминазином повышенной двигательной активности фенамина, которое связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов, напротив, ослабляется.
Анальгетики. Усиление анальгетического эффекта, усиление угнетающего действия наркотических анальгетиков на ЦНС.
Анестетики. Усиление их действия, усиление угнетающего влияния на ЦНС.
Передозировка
Проявления передозировки в основном зависят от антиадренергического и антихолинергического действия нейролептиков. К этим проявлениям относятся тяжёлые экстрапирамидные нарушения, сонливость, мидриаз, снижение глубоких сухожильных рефлексов, тахикардия (при применении низкопотентных нейролептиков), артериальная гипотензия (при блокаде альфа-адренорецепторов), изменения на ЭЭГ (диффузные медленные низкоамплитудные волны),эпилептические припадки (при использовании низкопотентных нейролептиков), удлинение интервала QT, атипичная желудочковая («пируэтная») тахикардия с вторичным блоком проведения или фибрилляцией желудочков.
Поскольку нейролептики обладают сильным противорвотным действием, для удаления препарата из организма целесообразно промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальную гипотензию следует корректировать введением дофамина и норадреналина. В случае нарушений сердечного ритма показано назначение лидокаина. При передозировке нейролептика, обладающего длительным действием, на протяжении нескольких дней необходим кардиомониторинг.
Противопоказания
Общие противопоказания к приёму антипсихотиков:
индивидуальная непереносимость;
токсический агранулоцитоз в анамнезе;
закрытоугольная глаукома;
аденома предстательной железы (для нейролептиков с антихолинергическими свойствами);
порфирия;
паркинсонизм;
феохромоцитома (для нейролептиков группы замещённых бензамидов);
аллергические реакции на антипсихотики в анамнезе;
тяжёлые нарушения функций почек и печени;
заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
острые лихорадочные состояния;
интоксикация веществами, угнетающими ЦНС;
кома;
беременность;
кормление грудью (особенно для фенотиазиновых производных).
При более продолжительном приеме нейролептиков возможно развитие явлений лекарственного паркинсонизма: дрожания в конечностях тремора, мышечной скованности, в том числе скованности мышц лица, скованной походки. При возникновении начальных проявлений этого побочного эффекта может меняться ощущение в ногах ("ватные ноги"). Возможно появление и противоположных ощущений: чувства беспокойства с постоянным желанием изменять положение тела, потребностью подвигаться, походить, подвигать ногами. Субъективно начальные проявления этого побочного эффекта переживаются как дискомфорт в ногах, желание потянуться, ощущение "беспокойных ног". Такой вариант побочного
экстрапирамидного эффекта называется акатизией , или неусидчивостью
Побочные эффекты при длительном применении
Поздняя дискинезия, психозы сверхчувствительности и дефицитарный синдром
Приём антипсихотиков может приводить к симптомам поздней дискинезии и симптомам психоза, утяжеляющим течение основного расстройства[58]. Развитие так называемых поздних психозов (психозов дофаминовой сверхчувствительности, психозов гиперчувствительности, «психозов отдачи») наблюдалось, вследствие возникновения гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или повышения их плотности, у пациентов, длительное время принимавших мощные дофамин-блокирующие нейролептики в период ремиссии между психозами либо по поводу аффективных нарушений или неврологических расстройств. Оно могло происходить как на фоне приёма препарата, так и при его отмене, уменьшении дозировки или переходе на антипсихотик, более слабо связывающийся с дофаминовыми рецепторами
Как и психозы сверхчувствительности, поздняя дискинезия может развиться, в частности, при отмене нейролептика (синдром отмены). Разновидностя мисиндрома отмены нейролептиков являются психозы сверхчувствительности, дискинезия отдачи (демаскированная дискинезия), синдром холинергической «отдачи» и некоторые другие, неспецифические симптомы. Постепенное снижение дозировки при отмене нейролептика позволяет снизить риск синдрома отмены.
Структурные изменения мозга
Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17—27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, свидетельствуют о снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11% и связанном со снижением объёмов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей гниальных клеток, в первую очередь астроцитов (до 20% в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11%). За публикациями последовали обвинения, адресованные фармакологическим компаниям, в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок.
Исследователь Нэнси Андреасен полагает, что ускоренная потеря серого вещества у пациентов, получающих повышенное количество антипсихотиков, говорит о негативном влиянии лекарств и что приём нейролептиков приводит к постепенной атрофии префронтальной коры, обусловленной тем, что префронтальная кора отключается под действием препаратов. Выводы Андреасен были подтверждены другими исследователями, однако подвергались и критике, в том числе Фуллером Тори.
С другой стороны, Н. Андреасен отмечала, что предотвращение рецидива является важной задачей, однако его нужно обеспечивать, применяя , насколько возможно, самые низкие дозы антипсихотиков, позволяющие держать симптомы под контролем Как подчёркивает Н. Андреасен, следует искать другие лекарства, действующие на иные системы и области мозга, а на практике, какие бы препараты ни использовались , необходимо сочетать их с когнитивной и социальной терапией.
В 2010 году исследователи J. Moncrieff и J. Leo опубликовали систематизированный обзор исследований магнитно-резонансных изображений головного мозга, выполненный для сравнения мозговых изменений у пациентов, принимавших антипсихотики, и пациентов, их не принимавших. 14 из 26 исследований, включая самые обширные, показали уменьшение общего объёма головного мозга, объёма серого вещества или увеличение объёма полостей, заполненных цереброспинальной жидкостью, во время курса лечения. Среди 21 исследований пациентов, не принимавших антипсихотики или принимавших их лишь в малых дозах, пять указывали на различия с контрольной группой; но никаких изменений объёма мозга, невзирая на длительную историю болезни, не было обнаружено в результате трёх исследований групп пациентов, не принимавших препараты. По мнению авторов обзора, мозговые изменения, традиционно связываемые с патофизиологическими механизмами при шизофрении, могут быть вызваны приёмом антипсихотических средств
вывод
Таким образом, Препараты этого класса занимают центральное положение в терапии психозов. Однако этим сфера их применения не исчерпывается, так как в небольших дозах в сочетании с другими психотропными средствами они могут использоваться в лечении расстройств аффективного круга, тревожно- фобических, обсессивно- компульсивных и соматоформных расстройств, при декомпенсации личностных расстройств. Независимо от особенностей химической структуры и механизма действия, все препараты этой группы имеют сходные клинические свойства: они оказывают : выраженное антипсихотическое действие, снижают психомоторную активность и уменьшают психическое возбуждение, нейротропное действие, проявляющееся в развитии экстрапирамидных и вегетососудистых нарушений, многие из них обладают также противорвотным свойством.