7.3.3. Патогенділік факторларын генетикалық реттеу

Бактериялардың патогенділігінің полидетерминанттылық сипаты бар және бір топ гендермен бақыланады. Патогенділік факторлардың генетикалық детерминанттарының көпшілігі функциональды байланысқан гендер топтарыныңжекеленгенкластерлерітүріндехромосомаларда орналасады. Геномның көпшілік бөлігі осындай кезекшілдігімен ерекшеленеді, ол өз кезегінде олардың шығу тегінің бөгде екені туралы болжам айтуға мүмкіндік береді. Оларға ұқсас құрылымдар плазмидаларда да табылған.

Бұл кезде хромосомалар мен плазмидалар арасындағы функцияларыныңөзгешебөлінуібайқалады. Мысалы, шигеллалар мен энтероинвазиялық ішек таяқшаларының плазмидалық гендері қоздырғыш- тардың эпителиямен өзара әрекеттесуін қамтамасыз етеді, ал хромосомалық гендер - бактериялардың ішек ішінде және тіндерде тіршілік етуін және өсіп-өніп көбеюіне жауап береді. Осындай мәліметгер «аралдардың» (islands) немесе патогенділік «аралдары» (іslatas) және 3-типтегі патогенділік факторларының секрециялық жүйесі туралы концпеция ұсынуға мүмкіндік берді.

Патогенділік «аралшалар» дегеніміз - ол тек қана бактерияларда табылған, вируленттіліктің дискретгі (оқшауланған, жеке топтардан құрылған) гендерінен тұратын, ДНҚ-ң тұрақты және тұрақсыз учаскелері. Олар патогенсіз бактерия-лардың жақынтуыстас түрлерінде болмайды.

ДНҚ-ның бұл фрагменттері негізгі геномнан О+С - нің пайыздық құрамымен айрықшаланады, олар нуклеотидтік тізбек кезегінің азғана тура қайталануымен сипатталады (фланкирленеді). Мұндай патогенділік «аралшалар»көбінесе фагтық интегразалардың, транспозалардың крипталық және де функциялық гендерін немесе мобильді генетикалық элементтерге жатқызылатын І8-элементтерді өзімен бірге алып жүреді. «Аралшалардың» құрылымдық ұйымдасуы әрқилы болуы мүмкін, өйткені вируленттілік гендері транспозондардың ІS-элементтердің немесе бактериофагтар геномының құрамына жиі қосылып отырады. Патогенділік «аралшаларының» детерминанттарының бактериялардың бір немесе туыстас түрлерінің арасында конъюгациялық, трансдукциялық және трансформациялық жолмен таралу қабілеттілігі бар. Бұл гендердің интеграциялануы, стабилизациялануы және экспрессиялануы туыстас патогенсіз түрлердің арасында жаңа, соның ішінде виру..онттілік қасиет қалыптасуына негіз болады. _к Адгезиндік, инвазиялық қасиетке, әр түрлі типтегі токсиндерге, дәрілерге төзімділік қасиетіне, секрециялау жүйесінің ақуыздарына ж.т.б. жауап беретін патогенділік «аралшалары» белгілі.

Өзінің потенциалды нысанасына жету алдында патогенділік факторлар негізгі екі тосқауылдан өтеді - цитоплазмалық мембранадан және өндіруші-микробтардың жасушалық қабырғасынан. Бұл кезде секрецияланғаннан кейін олардың көпшілік бөлігі функциялық белсенділікке ие болады. Сондықтан үшінші типті секреция жүйесіне үлкен көңіл бөлінеді.

3-типті секреция жүйесі бактериялардың цитоплазмасынан макроорганизмнің эукариоітық жасушаларының цитозоліне патогенділіктің эффекторлы молекулаларын бірэтапты тасымалдауға жауапты Сондай-ақ бұл жүйе макроорганизмнің эукариоттық жасушасына протеиндерді тасымалдауға қатысатын, бактериялық жасуша бетінде супермолекулалық құрылымдар құрастырылуын қамтамасыз

____________________________________________________________________________160eтеді. Бұл жүйенің эффекторлық ақуыздарының секрециялануы қоздырғыштың ие жасушасымен жанасқаннан кейін басталады, сондықтан оны секреция жүйесімен контакт-тәуелді деп атайды.

Патогенділік «аралшалар» айырмашылығы бар бірнеше фрагменттерді өзіне қоса; Вируленттілік гендерінің экспрессиясы индуцибельді сипатта болады және сыртқы органың жағдайымен қоздырғыштың жасуша сыртында немесе ішінде орналасуымен байланысты. Бактерияларда патогенділік факторларының фенотиптік көріністерін реттеудің бірнеше жүйесі анықталған. Оларды детерминен гендер, әдетте, репрессияланған.Олардың қосылуы немесе ажыратылуы сыртқы ортадан түсутін сигналдардың әсер етуінен болады.Осындай сигналдарға ортаның биохимиялық құрамының өзгеруі, рН, температурасы, осмостық қысымы т.б. жатады. Микробтар жаңа жағдайларға бейімделеді және ішінде немесе сыртында орналасуына байланысты өзінің метаболизмін өзгертеді.Әдетте олар қандай микроортада және инфекциялық процесс дамуының қандай сатысында тұрғанын білу үшін аталған сигналдардың біреуін немесе бірнешеуін пайдаланады. Мысалы, инвазиялық гендер әдетте инфекциялық процестің алғашқы сатысында іске қосылыды, бірақ бактериялар жасушаға енгеннен кейін басылып қалады. Микробтың жаңа, өзгерген жағдайға бейімделу процесі екі компонентті бейімдеуіш бақыланады. Бұл жүйелер ақуыздардың екітипінен тұрады: сыртқы ортадан қабылдайтын және ішіне сигнал жіберетін жасушалық мембрананың сенсорлық ақуызы және де реттеуші цитоплазмалық ақуыз, ол транскрипциялаудың активаторы немесе репрессоры бола тұра, хромосомалар мен плазмидалар гендерінің транскрипциясын тікелей реттейді. Сенсорлық ақуыздың жасуша ішілік домені табиғаты бойынша - гистидинкиназа. Сенсордың аутофосфорилирленуі тиісті сигнал ретінде шығуы Фосфат-қалдықтың белок-регулятордың аминдық топтарына ауысып баруы ақуыз-регулятордың ДНҚ-ның спецификалық реттілігін байланыстыратын қабілеттілігін өзгертеді, ал олардан транскрипциялану басталады. Осындай тізбекше реттіліктерінде ақуыз-регулятормен байланысуға қажетті ба- консервативті учаскелер болады. Вируленттік гендердің топтарын (регулонды) жалпы сигналға және күшейту бірнеше сатыда іске асады және каскадты принципте атқарылады. Кейбір жағдайда осы гендердің әрқайсысы бір-біріне тәуелсіз экспрессиялануы мүмкін.

Екі компонентті реттеуіш жүйеден басқа транскрипциялануды реттеуіш жүйелер бар. Ең толық зерттелген транскрипциялануды реттеуші Аrо А-тұ-қымдастығы. Мұндай атау арабинозалық оперонның функциясын бақылайтын Е.соlі-дің аrа С генінің өнімімен байланысты. Осы топтың ақуыздарының болады, ол гендердің спецификалық ДНҚ-фрагменттерімен байлансысады да, гендердің транскрипциялануын күшейтеді.

Реттеуші механизмге, глобальді регуляторлық жүйе ретінде қарстырылатын және де вирулентілікті экспрессиялау үшін пайдаланатын, ДНҚ-ң топологиясын да жатқызады. Жоғарыда көрсетілген процесс молекуланың супербұралу деңгейін реттейтін және сырттан келетін белгілі сигналға жауап қайта^- топоизомеразалар мен гистонтәріздес ДНҚ байланыстырушы ақуыздар арқылы іске асады. Осы сигналдар тиісті гендердің транскрипц иялануына әсер етеді.

Осындай реттеуші механизмдердің барлығы өзара байланысты болады

Патогенділік «аралшаларының» тұрақсыздығы, әрі олардың тұрактылығы бактерияларға адаптивтік артықшылық жасауына мүмкіндік береді. Инфекциялық процестің тиісті сатысында жоғарғы- вируленттілік бактериялар үшін пайдасыз болуы мүмкін. Патогенділік «аралшаларының» тұрақсыз инфекция қоздырғышының барлық популяциясының вирулентгілігін төмендетуге әсер етеді. Ол делециясы қатар орналасқан гендердің экспрессиясын күшейтуі мүмкін.

"Т

Сол кезде патогенділікгің кейбір факторлары бактериялар үшін адаптивтік болып табыл сондықтан олар стабильді патогенділік «аралшаларында» кодталуы керек. Соңғылардың бөтен оларға үлкен тұрақтылық қасиет береді, өйткені хромосомаға интеграцияланған ДНҚ жақынтуыстас микроорганизмдердің ДНҚ-мен рекомбинациялануға қатыспайды, сондықтан олар бактерияның популяцияларында ұзақ уақыт сақталады.

_____________________________________________________________________________161

Вируленттіліктің циклдік фенотиптік немесе модификациялық өзгеруі микробтар тіршілігінің организмдік стадиясынан организмнен тыс жағдайына ауысқанда болады. Иммунды организмде және одан тыс жағдайда әлсіз вирулентті резервациалық штамдар қалыптасады. Иммунитет қалыптасуы барысында соңғыларынан қайтадан резервациялық штамдар пайда болады. Вируленттіліктің тұрақты өзгеруі мутациялық және рекомбинациялық жағдайда пайда болады, және де микробтың генотипінің өзгеруімен байланысты.

Инфекциялық процесс барысында патогенділік факторларды кодтайтын гендердің қайта құрылуы молекулалық деңгейде жүреді, бірақ популяциялық деңгейде эпидемиялық немесе резервациялық штамдардың табиғи іріктелуіне жағдай жасалады. Кворумды тану принципінің арқасында бактериялар «сөйлесу» қабілеттілігіне ие болады. Кворум сенсинг - ол бактериялардың химиялық сигналдық механизмі, соның арқасында жаңатіршілік ортасынатүскеннен кейін олар өзіне тәріздестерді есептейді. Сол өңірде бактериялар көп болған сайын, олар сонша көп химиялық сигналдар бөліп шығарады. Химиялық сигналдардың концентрациясы көп болған сайын, бактерияларда оны қабылдаушы сонша көп рецепторлар жүмыс жасайды. Егер де көп болған (кворум) жағдайда, олар патогенділік факторларды синтездей бастайды және басқыншылық вируленттік түрге айналып, макроорганизмнің иммундық жүйесімен күресе алатын болады. Егер де күші жетпесе, бактериялар армиясы жасырынып отырады да, қолайлы сәтті күтеді. Кворум - сенсингтің механизмін білу жұқпалы ауруларды, соның ішінде антибиотикке төзімді штамдары қоздырғандарын, жаңа түрғыдан емдеуге мүмкіндік береді.