Глава 3 технологические исследования по созданию спрея противовоспалительного действия

1. Разработка состава и технологии спрея на основе эвкалипта листьев экстракта густого и солодки корней экстракта густого

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов, снабженных форсунками, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц, размер которых по литературным данным обычно не превышает 5-50 мкм [40]. Технология спреев практически идентична технологии традиционных жидких лекарственных форм (растворов, суспензий и эмульсий), за исключением специфических требований, накладываемых способом эвакуации содержимого из упаковки.

Таким образом, перед нами стояла задача разработки состава и технологии жидкой лекарственной формы на основе эвкалипта листьев экстракта густого (ЭЛЭГ) и солодки корней экстракта густого (СКЭГ).

Выбор доз действующих веществ основывался на изучении данных предшествующих исследований. Так, О.А Гаркавцева в своей работе «Разработка состава и технологии мази «Дермалик» для лечения дерматологических заболеваний» обосновывает концентрацию солодки корня экстракта густого в количестве 2%, концентрацию эвкалипта листьев экстракта густого устанавливали из данных исследований препарата «Хлорофиллипта раствор в масле 2%».

Анализ инструкций лекарственных препаратов выпускаемых в ЛФ "спрей" на территории Российской Федерации (согласно государственному реестру лекарственных средств) показал, что большая часть зарегистрированных

стабилизации композиции на основе СКЭГ и ЭЛЭГ в виде эмульсии первого типа(масло в воде).

В связи с тем, что получение водного раствора солодки корней экстракта густого (СКЭГ) не представляет технологических трудностей, особенности технологии получаемой жидкой лекарственной формы заключались в получении эмульсии эвкалипта листьев экстракта густого (ЭЛЭГ), а также в сочетании растворенного и эмульгированного компонентов в одной системе.

1. Разработка состава гидрофильной эмульсии элэг

Поскольку ЭЛЭГ представляет собой нерастворимую в воде субстанцию, то для получения эмульсии, стабильной при производстве и хранении, были отобраны и исследованы композиции с применением следующих эмульгаторов первого типа: полиэтиленгликоль сорбит моноолеат (марки Полисорбат-80), этоксилированный цетил-стеариловый спирт (марки ЕтрНап КМ 25 Б), лаурилэтоксисульфат натрия (марки Етрюо1 ЕБВ 70), лаурилсульфат натрия, цетеариловый спирт (марки Ьапейе Э), гликозиды жирных спиртов С12-С26 (марки Р1ап1асаге 1200).

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный якорной мешалкой, помещали отвешенные количества эмульгатора и ЭЛЭГ и тщательно гомогенизировали в течение 15 минут. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Качество получившейся эмульсии оценивали на коллоидную устойчивость и устойчивость в процессе хранения.

Эмульгаторы оказывают влияние на процесс образования капель диспергируемого вещества в дисперсионной среде. Поверхностное натяжение и межмолекулярные силы приводят к коалесценции, т.е. к слиянию мелких капель. При приближении двух капель друг к другу слой ПАВ, расположенный на границе раздела фаз, предотвращает коалесценцию, не подпуская капельки дисперсной фазы на радиус действия поверхностных сил в жидкости. При этом важно, чтобы вся поверхность раздела фаз была покрыта молекулами ПАВ, что

По результатам испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость эмульсии в процессе хранения можно сделать вывод о том, что ни один из испытанных нами эмульгаторов сам по себе не может стабилизировать систему ЭЛЭГ - вода. Наибольшая стабильность системы наблюдалась в

50

композициях 1 и 2. При использовании в качестве эмульгатора Твин-80 компоненты композиции быстро эмульгировались, образуя гомогенную систему. Однако при центрифугировании данной композиции наблюдалось расслоение на темно-зелёный осадок и прозрачный темно-зеленый раствор, что говорит о частичной солюбилизации компонентов ЭЛЭГ Твином-80. В течение семи суток хранения данная композиция также расслаивалась, но менее значительно, наблюдалось выпадение осадка и частичное отслоение водной фазы.

Композиция 2 также представляла собой гомогенную систему, но, в отличие от композиции 1, при центрифугировании система полностью расслаивалась на воду и ЭЛЭГ. В течение семи суток хранения данная композиция полностью расслоилась на осадок (ЭЛЭГ) и воду.

Композиции с применением лаурилэтоксисульфата натрия и цетилстеарата показали себя намного хуже, чем композиции на твин-80, несмотря на то, что удавалось получить гомогенные системы ЭЛЭГ-вода, однако данные смеси оказались нестабильными и быстро расслаивались в первые часы после изготовления. В связи с этим испытание на коллоидную устойчивость для этих образцов не проводили.

Эмульгаторы, примененные в композициях 4 и 6, показали самые плохие результаты. Вне зависимости от применяемых технологических приёмов и всего исследованного интервала концентраций не удалось получить эмульсию ЭЛЭГ, в результате чего при добавлении водной фазы система расслаивалась с образованием крупных частиц ЭЛЭГ, быстро выпадающих в осадок.

Многие эмульгаторы, понижая поверхностное натяжение, не создают на границе раздела фаз защитную пленку, способную препятствовать коалесценции диспергированных частиц и тем самым стабилизировать получаемые дисперсные системы (ДС). Для получения более стойких ДС можно использовать комбинированные смеси ПАВ, которые содержат как основной эмульгатор, так и небольшое количество эмульгатора противоположного типа.

Для стабилизации ЭЛЭГ в воде были использованы эмульгаторы с величиной ГЛБ более 9, которые, согласно шкале величин ГЛБ по Гриффину,

относятся к эмульгаторам первого типа. В качестве соэмульгатора был выбран ряд липофильных эмульгаторов стабилизирующих системы второго типа, таких как глицерина моностеарат, эмульгатор Т-2, олеиновая кислота. В качестве основных эмульгаторов были выбраны Твин-80 и ЕтрПап КМ 25 Б, которые показали наибольшую эффективность для системы ЭЛЭГ-вода.

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный паровой рубашкой и якорной мешалкой, помещали отвешенное количество соэмульгатора и доводили температуру в реакторе до температуры плавления эмульгатора, затем в реактор помещали отвешенное количество ЭЛЭГ и смесь тщательно диспергировали. К полученной таким образом гомогенной смеси добавляли отвешенное количество основного эмульгатора, после чего перемешивание продолжали до полного смешивания компонентов. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения согласно изложенной выше методике.

Соотношение основного и вспомогательного эмульгаторов подбирали эмпирически. Для этого была приготовлена серия композиций с соотношением основной-вспомогательный эмульгатор от 1:8 до 1:2. Композиции эмульгаторов, выбранные для исследований, приведены в таблице 4.

В композициях, приготовленных с использованием в качестве соэмульгатора глицерина моностеарата и эмульгатора Т-2, было отмечено повышение стабильности полученных композиций. В течение семи суток хранения в этих образцах не было отмечено расслоения или выпадения осадка. Тем не менее, при определении коллоидной устойчивости образцов наблюдалось образование осадка.

При добавлении в качестве соэмульгатора олеиновой кислоты не было замечено изменения стабильности композиций спрея; результаты испытания на коллоидную устойчивость и стабильность в процессе хранения не изменились по сравнению с применением только одного основного эмульгатора.

Повышение стабильности в исследованных образцах совпадало с повышением доли вспомогательного эмульгатора, что также приводило к повышению вязкости полученных эмульсий (кроме олеиновой кислоты) вплоть до гелеобразной консистенции для композиций на основе эмульгатора Т-2. Из этого можно сделать вывод, что повышение стабильности в исследованных образцах являлось скорее механическим, чем физико-химическим, и было связано со снижением скорости седиментации частиц в системе. Повышение вязкости может привести к снижению эффективности эвакуации полученной композиции из

Также был проведён анализ рынка ЛС Российской Федерации (согласно ГРЛС) выпускаемых в форме спрей, в результате которого был составлен список вспомогательных веществ, применяемых при производстве данной лекарственной формы.

Внимание привлекли такие полимеры, как:

• Карбопол - редкосшитый сополимер акриловой кислоты. Применение карбопола в дерматологии показало, что этот сополимер не оказывает на кожу сенсибилизирующего и раздражающего действия даже у лиц, склонных к аллергическим реакциям. Он обеспечивает пролонгированный эффект, более полно и равномерно высвобождает лекарственные вещества, поглощает кожные экскреторные продукты, хорошо распределяется по слизистым и кожной поверхностям.

• Метилцеллюлоза (МЦ) - метиловый эфир целлюлозы. МЦ устойчива к действию различных химических реагентов, нетоксична, физиологически инертна, растворы её при высыхании образуют прозрачную, бесцветную, высокопрочную пленку без цвета и запаха, способную предохранять раневую поверхность от загрязнения и поражения патогенными микроорганизмами. Водные растворы МЦ обладают большой сорбционной, эмульгирующей, диспергирующей, смачивающей и адгезионной способностью.

• Полиэтиленоксиды (ПЭО) - полимер окиси этилена. ПЭО хорошо растворимы в воде и малочувствительны к изменениям pH в широком интервале, устойчивы к воздействию высоких температур, стабильны при хранении. Кроме того, ПЭО обладают крайне малой токсичностью. Также они легко растворяют многие гидрофильные и гидрофобные лекарственные вещества, легко наносятся на кожу, равномерно распределяясь на ней, не препятствуют газообмену и не нарушают деятельность желез, сохраняют однородность после поглощения секретов кожи или слизистой оболочки. ПЭО без добавления лекарственных веществ могут использоваться для лечения ран. Такие основы обладают некоторой бактериостатическим действием в отношении стафилококковой и стрептококковой микрофлоры, а также осмотической активностью, которая

При испытании образцов 7, 8 и 9 на коллоидную стабильность также было отмечено появление кремажа эмульсии, усиливающегося при повышении концентрации. Для образца под номером 10 не удалось получить однородной смеси с СКЭГ, поэтому испытания на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения для него не проводили.

2. Изучение влияния вязкости композиции спрея противовоспалительного действия на характеристики факела распыла и размер капель аэрозоля

Одной из особенностей лекарственной формы спрей является метод нанесения лекарственных веществ, осуществляемый распылением препарата при помощи микронасоса из упаковки спрея. Эффективность распыления на обрабатываемую поверхность является ключевым элементом при оценке качества спрея, поскольку позволяет оценить правильность подбора рецептуры.

Недостатком гидравлического способа распыления, применяемого в лекарственной форме спрей, является невозможность распыления вязких жидкостей. Кроме того, вязкость используемой в лекарственной форме композиции действующих и вспомогательных веществ непосредственно влияет на площадь обрабатываемой препаратом поверхности и размер частиц образующегося аэрозоля. Это связанно с тем, что при распылении площадь и характер распределения частиц напрямую зависит от давления, с которым содержимое извлекается из упаковки спрея. При распылении содержимого упаковки при помощи микронасоса давление, при котором распыляется жидкость, зависит от конструкции микронасоса, силы воздействия на клапан и сопротивления жидкости течению, то есть вязкости. При одинаковой конструкции микронасоса и некоторой постоянной силе воздействия на него площадь обрабатываемой поверхности будет зависеть от вязкости содержимого баллона. Чем менее вязкая жидкость подвергается распылению, тем меньше её сопротивление течению и тем больше будет обрабатываемая поверхность. При этом, регулируя вязкость рабочей композиции, можно добиться требуемой

площади факела, образующегося при распылении. Поэтому вязкость композиции препарата является одной из важнейших характеристик, которые необходимо учитывать при изготовлении лекарственных средств, применяемых в форме спрея.

В ходе исследований был выбран ряд композиций спрея на основе растворов ПЭО-400. Для определения оптимального соотношения вспомогательных веществ необходимо было проанализировать влияние вязкости исследуемых композиций на характеристики и структуру факела распыла.

1. Изучение кинематической вязкости рабочих композиций

спрея

Вязкость измеряли на жидкостном вискозиметре типа ВПЖ-2 согласно методике, изложенной в ГОСТ 33-2000, при нормальном давлении и температуре, равной 20°С. Полученные результаты приведены в таблице 14.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Концентрация ПЭО-400, %

♦ Ряді

Экспоненциальная (Ряд!)

Рисунок 8 - Зависимость кинематической вязкости спрея от концентрации раствора ПЭО 400

Как видно из графика на рисунке 8, ПЭО-400 в концентрациях до 20% незначительно влияет на вязкость водных растворов, значения кинематической вязкости сопоставимы с кинематической вязкостью воды очищенной. В интервале концентраций от 30% до 70% влияние ПЭО-400 на вязкость исследуемых растворов становится более выраженным, здесь можно наблюдать плавный рост вязкости с повышением концентрации ПЭО-400. Растворы ПЭО-400, концентрация которых превышает 70%, обладают значительной вязкостью, существенно возрастающей при дальнейшем повышении концентрации.

2. Анализ факела распыла модельных композиций спрея

Для того чтобы оценить возможную степень влияния концентрации ПЭО- 400 в композиции на её распыление из упаковки спрея, использовали те же композицииспрея, что и для определения вязкости. Для получения статического отпечатка факела распыла была использована установка, состоящая из столика

для установки баллона с распылителем, напротив которого на направляющих закреплялся экран. На экран крепили фильтровальную бумагу, на которую однократным нажатием на клапан микронасоса наносился статический отпечаток факела испытуемого разведения ПЭО-400.

Полученный таким образом отпечаток факела распыла на фильтровальной бумаге высушивали при комнатной температуре в течение получаса и фиксировали следующие показатели: форму, диаметр и распределение частиц аэрозоля по зонам факела распыла. Для облегчения визуальной оценки этих показателей растворы ПЭО-400 подкрашивали метиленовым синим [58].

При анализе факела распыла аэрозольных препаратов образующийся статический отпечаток факела принято делить на три зоны:

1. Внутреннюю - состоящую из крупных аэрозольных частиц;