Наркомании

При попадании в организм человека, все наркотические вещества первоначально взаимодействуют с рецепторами межклеточного пространства вокруг синапсов.

По молекулярной структуре наркотики аналогичны своим эндогенным аналогам, что обуславливает возможность взаимодействия с теми же рецепторами, что и последние [9]. Опиаты, действуя на опиодные рецепторы пресинаптической мембраны, вызывают пресинаптическое торможение, обусловленное снижением активности аденилатциклазы, снижением уровня цАМФ, вследствие чего снижается поступление Са²⁺ в пресинаптическое окончание и выделение нейромедиатора. Уменьшение выброса везикул с глутаматом ослабляет передачу импульсов на вторичные нейроны ноцицептивной системы в дорсальных рогах спинного мозга, возникает обезболивающий эффект [10]. Уменьшение выделения ГАМК сопровождается увеличением выброса дофамина в центре положительных эмоций гипоталамуса и возникновении эйфории.

Все наркотические вещества способны в той или иной мере взаимодействовать с рецепторными структурами, изменяя метаболизм нейромедиаторов и ЦНС в целом. Кокаин, например, способен усиливать активность ГАМК_А – рецепторов и подавлять NMDA – рецепторы, а ЛСД является антагонистом последних [6].

Большую роль в развитии опийной наркомании играет ГАМК-ергическая нейромедиаторная система. При хроническом введении морфина отмечается повышение тормозных медиаторов в коре. Особенно наблюдалось блокирование пути катаболизма ГАМК. Необходимо отметить, что при системном введении высоких концентраций морфина и агонистов опиодных рецепторов снижали выделение ГАМК, и увеличивали ее высвобождение на стадии лишения морфина у экспериментальных животных. В ходе экспериментальных работ, была установлена тесная связь ГАМК-ергической системы с отменой опиатов на уровне μ- и η-рецепторов. При употреблении этанола обнаружена высокая концентрация ГАМК в черной субстанции, где выявлена связь между морфином и ГАМК, опосредованная через μ-рецепторы.

На 7 день после отмены наркотика были выявлены наибольшие сдвиги в метаболизме ГАМК, проявляющиеся в дисбалансе между тормозными и возбуждающими нейромедиаторными системами, что является предпосылкой к развитию абстинентного синдрома.

ГАМК осуществляет, так называемое, торможение возбуждения путем блокирования ответов NMDA-рецепторов.

Не малую роль NMDA рецепторы играют в развитии зависимости от опиатов. Так, при введении морфина в организмом вместе с антагонистами NMDA, не наблюдается ни один из характерных признаков абстинентного синдрома. Одним из типичных проявлений опиатного абстинентного синдрома считается развитие гипералгетических состояний. Сочетанное введение морфина и антагонистов NMDA-рецепторов предупреждает и это проявление опиатной зависимости. В целом, при использовании антагонистов NMDA рецепторов замедляло развитие зависимости от опиатов и замедление развития зависимости может оказаться очень кстати при использовании опиатных анальгетиков в клинике, так как сочетание последних с антагонистами NMDA-рецепторов усиливает опиатную анальгезию и замедляет развитие толерантности [2]. Говоря о лечении наркомании, необходимо отметить, что один из наиболее популярных за рубежом методов лечения опиатной зависимости основан на замещении наркотика (например героина) другими агонистами опиатных рецепторов (метадоном, LAAM).

В коре больших полушарий крыс отмена морфина вызывает достоверное увеличение концентраций глутамата, глутамина, аспарагина и аланина [4]. Во время острой абстиненции наблюдается ингибирование освобождения глутамата, что вносит дополнительный вклад в подавление активности дофаминовых нейронов, вышеперечисленное опосредованно усиленным высвобождением ГАМК. Наблюдается дозозависимое уменьшение ионных токов через NMDA, коррелирующее с выраженностью интоксикационного эффекта. При хроническом употреблении опиатов, напротив, увеличивается величина ответов NMDA, что может быть обусловлено адаптивными перестройками, обусловленные измененной экспрессии гена, кодирующего строение субъединиц данного рецептора.

В современном обществе среди как наркоманов, так группы молодых людей большой популярностью стало употребление, так называемых, диссоциативных веществ к которым относят такие наркотики как ЛСД, фенциклидин, мескалин, псилоцибин и др. По фармакологической структуре они являются ингибиторами NMDA-рецепторов, подобно этанолу. Основной эффект от употребления вышеперечисленных препаратов заключается в развитии галлюцинаций. Следовательно, можно сделать вывод о том, что NMDA-рецепторы, а точнее ингибирование активности, играет большую роль в развитии психотических состояний. Данные исследования были вложены в экспериментальные работы посвященные шизофрении, что позволило создать модель при использовании ЛСД на мышах. При аутопсии в головном мозге больного шизофренией обнаружено уменьшение рецепторов глутамата (NMDA, mGluR), что наблюдается и при употребелнии вышеперечисленных препаратов. Также при употреблении данных препаратов может возникать мания, каталепсия, обезболивание, амнезия. Последнее может быть связано с ролью NMDA-рецепторов, активация которых, как указано выше, в норме, обеспечивает нормальное функционирование механизмов памяти. Опытным путем было доказано, что при введении диссоциативных веществ крысам наблюдалось ухудшение обучение и память. Опосредованно ли ухудшение памяти при употреблении диссоциативных веществ с ингибированием NMDA-рецепторов пока не известн.

Также важна роль NMDA рецепторов в развитии поведенческих эффектов под влиянием амфетамина. Было обнаружено, что AMPH стимулирует выработку дофамина в ЦНС. Недавние исследования обнаружили, что дофамин при высокой концентрации ингибирует NMDA рецептор, блокируя канал рецептора NMDA. На крысах проведена была экспериментальная работа, в ходе которой выяснилось, что аналоги амфетамина, ингибируя NMDA-рецепторы приводили к повышению внутриклеточного Ca²⁺, что приводила к гибели нейрона.

Э

Рисунок 2.

ндоканнабиноидная система широко распространена по всей центральной нервной системы и ее рецептора типа 1 (CB1) играет решающую роль в нейротоксичности. Они связаны с NMDA-рецепторами и предотвращают развитие глутамат-зависимой эксайотоксичности, контролируя кальциевые токи (рисунок 2): CB1 связан с субъединицой NR1 NMDA-рецептором пост-синапса через гомодимерный белок HINT1. (1) агонист связывается с CB1 и (2) взаимодействие способствует интернализации СВ1-HINT1 и NR1 субъединицы. Этот белок отделяется в цитозоле и (3) СВ1-HINT1 возвращаются в плазматическую мембране. (4) повторно сенсибилизированные CB1 ассоциируется с новыми субъединиц NR1 и (5) цикл возобновляется, в то время как агонист остается в окружающей среде рецептора.

При употребление производных Cannabis («гашиш», «марихуана») происходит активация CB1, что приводит к снижению работы NMDA-рецепторов. Также было установлено, что хроническое употребление каннабиноидов приводит к уменьшению пресинаптического выделения глутамата и ингибированию NMDA. Последнее объясняет обострение шизофрении и других психозов у людей, которые злоупотребляли каннабисом в периоды ремиссии. Этот факт имеет важное клиническое значение, что надо учитывать при проведении терапии.

Выводы

ГАМК является тормозным медиатором, через который оказывают влияние на ЦНС многие снотворно-седативные препараты. Глутамат является основным возбуждающим медиатором, опосредуя свое влияние через NMDA рецепторы. Избыточная активность глутаматергических нейронов приводит к развитию эпилептиформных приступов и гибели нейронов. ГАМК и глутамат имеют прочную связь с другими нейромедиаторными системами. Наибольшее влияние ГАМК-глутаматная система оказывает на дофаминергическую нейромедиаторную систему. В частности, при нарушении дофаминовой передачи компенсаторно усиливается глутаматная передача, в свою очередь, ГАМК оказывает тормозное влияние на выделение дофамина. Многие эффекты ПАВ оказывают через ГАМК и глутамат. Так этанол через ГАМК_А – рецепторы оказывает седативный и анксиолитический эффект. Также этанол влияет на работу NMDA-рецепторов, нарушая механизм длительной потенциации, что оказывает влияние на процессы запоминания. При хроническом алкоголизме наблюдается обратное влияние: происходит угнетение работы ГАМК-рецепторного аппарата и усиление активности NMDA-рецепторов, усиливая выделение глутамата. Последнее сопровождается эпилептиформными приступами. Последнее может быть использовано для лечения хронического алкоголизма антагонистами NMDA-рецепторов. Также вклад в развитие алкогольной зависимости вносит генетический компонент ГАМК-глутаматной нейромедиаторной системы. Так, было установлены, изменения в экспрессии генов, кодирующих белки субъединиц a-1 и g-2 ГАМК_А – рецепторов, у мышей, испытывающих пристрастие к алкоголю. В свою очередь изменения GAD2 не несут существенный вклад в развитии алкогольной зависимости. Также существенную роль ГАМК-глутаматная нейромедиаторная система играет в патогенезе развития наркоманий. Так при действии опиатов на ЦНС наблюдается усиление ГАМК-активности, в то же время при абстиненции влияния ГАМК увеличиваются и ослаюляется активность NMDA-рецепторов. При хроническом употреблении опиатов наблюдается обратная картина: усиливается активность NMDA-рецепторов, подтверждением тому является использование антагонистов NMDA-рецепторов при введении опиатов: абстиненция не развивалась. Было также установлено, что такие наркотики, как психоделики (диссоциативные вещества) также связаны с NMDA-рецепторами, при их введении наблюдается ингибирование действия последних. Также NMDA-рецепторы имеют прочную связь с эндоканнабиноидной системой: при употреблении производных Сannabis в ходе целой цепи химических реакций происходит ингибирование NMDA-рецепторов.