Nmda-рецепторы

К одним из рецепторов глутамата относятся NMDA-рецепторы, рассмотрение механизмов работы которых весьма важно, так как особенности их функционирования лежат в патогенезе аддиктивных состояний [2].

N

Рисунок 1.

MDA-рецептор – это ионотропный рецептор, то есть связанный с ионным каналом. Данный рецептор селективно связывает N-метил-D-аспартат (NMDA), откуда и получил своей название (рисунок 1). Данный рецептор представляет собой мембранный комплекс со сложным надмолекулярным строением [2]. По современный данным он состоит из 3 типов субъединиц: NR1, NR2, NR3. Рецепторы имеют сложное комплексное строение, этому доказательство наличие около 8 функционально значимых изоформ, при этом также выделяют одну функционально неактивную изоформу NR1-субъединицы, наличие или отсутствие которой зависит от сплайсинга одного гена. Под сплайсингом понимают процесс вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле, в ходе процессинга РНК. Весьма примечательно, что различные подтипы NR2-субъединицы, по данным экспериментальных данных, распределены неоднородно в различных анатомических структурах ЦНС. Возможно, что именно эта субъединица определяет фармакологическую специфичность NMDA-рецепторов

Приведем характеристику подтипов NR-2 субъединицы (по Беспалову, Звартау, таблица 1):

Основные		Типы субъединиц
характеристики		NR2A	NR2B	NR2C		NR2D
Аффинность глутамата		+	++	++		+++
Аффинность глицина		+	++	+++		++++
Аффинность полиаминов		+	+	-		-
Чувствительность к магнию		+++	+++	+		+
Анатомическое распределение		Максимум в гиппокаме	Передний мозг	Мозжечок		Ствол мозга, спинной мозг
О Таблица 1. нтогенез		Постнатально	Эмбрион	Постнатально		Эмбрион

На поверхности NMDA-рецепторного комплекса имеются лиганд-распознающие участки. Рассмотрение которых необходимо для того, чтобы иметь представление о работе данного типа рецепторов.

Выделяют следующие связывающие участки [2]:

1. Участок связывания агонистов и конкурентных антагонистов.

2. Участок связывания коагонистов глицина и D-серина (или стрихнин-нечуствительный глициновый рецептор) и глициновых антагонистов.

3. Участок связывания полиаминов и полиаминовых антагонистов.

4. Участок связывания канальных блокаторов (фенциклидин, кетамин, мемантин).

5. Участок связывания ионов магния.

6. Участок связывания ионов цинка.

7. Участок связывания протонов водорода.

NMDA-рецепторы имеют участок связывания для динорфинов ( один из классов опиодных пептидов), это может говорить о том, что частичное действие опиодных пептидов опосредованно через глутаматную систему. В свою очередь, известно, что динорфины участвуют в развитии кокаиновой зависимости, опосредуя свой эффект посредством снижения уровня дофамина. Но остается скрытым, имеет ли отношение к этому связь данных опиодных пептидов с NMDA-рецепторами, но имеются точные данные, что повышение уровня динорфина блокирует высвобождение глутамата.

NMDA-рецепторы связаны с кальциевым каналом и было установлено, что их возбуждение повышает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. В ходе исследований было установлено, что психостимулятор фенциклидин, блокируя каналы, подавляет развитие эффектов NMDA, а глицин, будучи тормозным нейромедиатором, напротив, повышает активность рецепторов.

ГАМК

Гамма-аминомасляная кислота является одним из компонентов пула свободных аминокислот головного мозга. Образование ГАМК происходит из глутамата в цикле трикарбоновых кислот. Ферментом, обеспечивающим этот процесс, является глутаматдекарбоксилаза. Этот ГАМК обнаруживается только в ЦНС и в основном в сером веществе головного и спинного мозга. Повышение содержания ГАМК в тканях головного мозга приводит к понижению возбудимости и снижению судорожной готовности. ГАМК не проникает через гематоэнцефалический барьер [1].

ГАМК является наиболее распространенным тормозным нейромедиатором в ЦНС. У млекопитающих она представлена в окончаниях тормозных нейронов. ГАМК тормозит биоэлектрическую активность ЦНС. Роль данного нейромедиатора чрезвычайно важна: он участвует в моторной активности, поддержании судорожного порога и формировании эмоционального поведения.

Имеются данные, что под влиянием ГАМК ослабляются или полностью блокируются условные оборонительные и слюноотделительные рефлексы. Также ГАМК участвует в формировании охранительного торможение, и ее содержание и активность усиливаются при утомляющей физической нагрузке, что характеризует ГАМК как трофический нейромедиатор [15].

Также гамма-аминомасляная кислота обладает трофической функцией, что прослеживается в онтогенетической развитии мозга.

Выделяют два класса рецепторов ГАМК:

1. ионотропные ГАМК_A и ГАМК_C

2. метаботропные ГАМК_B

ГАМК_А – лиганд-зависимый ионный канал в химических синапсах нервной системы, который тормозит передачу нервного возбуждения и управляется с помощью ГАМК. Каждый функционирующий ГАМК_А-рецептор представляет собой гетеропентамер, где все пять субъединиц имеют одинаковую третичную структуру. Эта структура состоит в наличии большого N-терминального домена, характеристическим признаком которого для этого типа рецепторов является дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина (так называемая «cys-cys-петля») — черта, присущая всем ионно-канальным рецепторам. Также на N-терминальном домене находятся многочисленные места связывания различных лигандов и участок, который активирует рецептор при связывании с ним молекул ГАМК. Помимо места, связывающего ГАМК, рецепторный комплекс содержит аллостерические сегменты, способные связывать бензодиазепины, барбитураты, этанол, фуросемид, нейростероиды и пикротоксин.

ГАМК_C - ионотропный рецептор γ-аминомасляной кислоты, связанный с хлоридным каналом. При активации рецептора молекулами ГАМК начинается транспорт ионов хлора во внутриклеточное пространство, который приводит к ингибированию нервного импульса.

ГАМК_B – метаботропный трансмембранный ГАМК-рецептор, воздействующий через G-белки на калиевые каналы клетки. Встречается во всех отделах вегетативной нервной системы и центральной нервной системы. Существует версия, что опьянение объясняется активацией этанолом ГАМК_B2 рецептора.