1.3.4. Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма

Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны, располагающиеся по их практическому значению следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа. Если включено несколько путей экскреции (почечные и внепочечные), то тотальный клиренс (L) составляет их сумма.

Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов: пассивной фильтрации и активного транспорта.

В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме.

Направление пассивной канальцевой диффузии ионизированных органических электролитов зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты. Если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.

Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения, а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков. Образующиеся в процессе метаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкуроновой, серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту и имеют высокий почечный клиренс.

Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов, которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта.

Выведение яда из организма в неизменном виде происходит сравнительно редко. Этой способностью обладают некоторые гидрофильные соединения, которые выделяются из организма насекомого через мальпигиевые сосуды, а у млекопитающих – через почки с мочой.

Выведение ядов из организма млекопитающих может происходить с эскрементами, в процессе рвотного акта, с грудным молоком.

Выделение токсичных веществ начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т.д. Однако заглатывание слюны способствует возвращению этих веществ в желудок.

Через кишечник выводятся многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты, которые с желчью поступают в него, часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой. С калом удаляются вещества: не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении, выделенные из печени с желчью, поступившие в кишечник через его стенки.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения газов и паров через легкие определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно в той их части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более, что это количество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составлять более 20% общей массы тела человека.

Многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислого газа, которые выходят с выдыхаемым воздухом. Через кожу выходят из организма многие токсичные вещества – неэлектролиты: этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и т.д.

Наиболее распространенная реакция любого организма на введение чужеродного вещества – его разрушение, трансформация в процессе метаболизма с помощью различных химических реакций в вещества с более высокой растворимостью в воде и более выраженными полярными свойствами по сравнению с исходными.

Изучение метаболизма чужеродных соединений, превращений, который они претерпевают, попадая в организм человека, важны, в первую очередь, с точки зрения выяснения химических и биохимических механизмов детоксикации, а также с точки зрения оценки возможностей защитной системы организма по детоксикации чужеродных веществ. Попадая в организм, определенная доза вещества всасывается в месте контакта, разносится и распределяется в крови и органах. Вследствие метаболистических изменений и ритмического протекания процессов детоксикации уровень его содержания падает. В тканях и легких ксенобиотик проходит через одну или несколько мембран, взаимодействуя с рецепторами. В результате возникает ответная реакция, включаются механизмы противодействия с целью поддержания постоянства внутренней среды – гомеостаза.

Превращение чужеродных органических соединений идет через двухфазный процесс:

• метаболические превращения;

• конъюгацию.

Метаболические превращения включают процессы гидролиза, окисления, восстановления и дегидрохлорирования, способствующие появлению групп, повышающих полярность молекул. Протекают при участии ферментов, главным образом в эндоплазматическом ретикулуме печени и реже – других органов (надпочечниках, почках, кишечнике, легких и т.д.).

Гидролиз. Гидролиз ядов в организме может идти как химическим, так и энзиматическим путем с выходом таких продуктов, как амины, двуокись углерода, спирты или фенолы. Гидролититческое расщепление характерно, к примеру, для пестицидов из группы амидов (пропанид), эфиров различных кислот (эфиры 2,4-Д и 2М-4Х), алкилкарбаматов (севин) и др. При гидролизе липофильные вещества превращаются в гидрофильные, что меняет поведение ядов в организме. Продукты этой реакции слабо проникают через мембраны к жизненно важным центрам и быстрее выводятся из организма.

Основной путь метаболизма токсичных веществ – окисление, обычно связанное с ферментативной активностью оксидаз. В осуществлении реакций окисления решающее значение имеют ферменты печени. Окислительная система состоит из системы цитохрома Р-450, а также НАДФ·Н и НАД·Н-зависимых редуктаз. Система цитохрома Р-450 представляет собой электронтранспортную цепь, катализирующую окислительно-восстановительную реакцию включения атома кислорода в молекулу гидрофобных соединений R-H. Эта реакция протекает с использованием электронов, поступающих от доноров НАДФ·Н и НАД·Н к цитохромам Р-450 и b₅ при участии редуктаз. Ферменты печени катализируют не только окисление жирных кислот, гидроксилирование стероидов, окисление терпенов и алкалоидов, но и окисление различных лекарств, пестицидов, канцерогенных ПАУ и других ксенобиотиков.

Реакции окисления имеют большое значение в процессе разрушения ароматического кольца и метаболизма стойких пестицидов. Реакции окисления включают:

• гидроксилирование ароматических колец, или эпоксидацию;

• О-деалкилирование;

• N-метилгидроксилирование;

• N- деалкилирование;

• гидроксилирование с последующим оксилением алифатических боковых цепей;

• окисление тиоэфира до окиси сернистого алкила и сульфонов.

Реакции N- и О- деалкилирования являются неспецифическими реакциями, которые катализируются различными оксигеназами и требуют донора водорода, например НАДФ·Н₂. Эти реакции представляют собой основной негидролитический путь разложения некоторых пестицидов в биологических средах, особенно алкиламинов, алкиламидов, алкилкарбаматов и производных алкилмочевины.

В некоторых случаях метаболиты как продукты окисления оказываются более токсичными. Это может осуществляться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого рода превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктом его окисления – формальдегидом и муравьиной кислотой.

В гепатоцитах печени функционируют три специализированные ферментные системы, катализирующие трансформацию молекул этанола.

Первая система обеспечивает их окисление до ацетальдегида с помощью алкогольдегидрогеназы (АДГ) в присутствии кофермента НАД:

АДГ уксусный

СН₃-СН₂-ОН + НАД → СН₃СНО + НАД∙Н + Н⁺

альдегид

Таким путем протекает окисление не менее 2/3 алкоголя, поступившего в организм (до 80% при его концентрации в крови, равной 0,2%),

Второй известный путь окисления этанола реализуется в мембранах цитоплазматического ретикулума гепатоцитов посредством так называемой микросомальной этанолоокисляющей системы (МЭОС). Она включает ферментные структуры, которые в обычных условиях обеспечивают биотрансформацию ядов, лекарств и других чужеродных веществ.

С₂Н₅ОН + НАДФ∙Н + Н⁺ + О₂ → СН₂СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂О

В печени здоровых людей МЭОС окисляет от 10 до 20% этанола, причем она включается в метаболизм в основном тогда, когда в организм вводятся избыточные его количества.

Третий путь окисления этанола – каталазная реакция. Каталаза является гемопротеидом, включает 4 атома железа и широко распространена в организме. Она разлагает постоянно образующуюся в организме перекись водорода. В присутствии последней каталаза окисляет этанол в ацетальдегид.

каталаза

С₂Н₅ОН + Н₂О₂ → СН₃СНО + 2Н₂О

Образовавшийся при окислении этанола ацетальдегид под влиянием альдегиддегидрогеназы (АльДГ), также при участии НАД, превращается в уксусную кислоту (ацетат) по схеме

СН₃СНО + НАД⁺ + Н₂О → СН₃СООН + НАД∙Н + 2Н⁺.

Восстановление. Чаще всего имеют место реакции восстановления нитро- и азотосоединений в амины, восстановление кетонов во вторичные спирты.

Реакция конъюгирования представляет собой процесс взаимодействия токсичных веществ с эндогенными химическими соединениями, в результате которых образуются вещества-конъюгаты, как правило, более полярные, более подвижные и менее токсичные. В целом реакции конъюгации – это реакции, приводящие к детоксикации.

Среди таких реакций различают:

• ацетилирование;

• образование сульфатов;

• взаимодействие с аминокислотами, глюкозой и глутатионом;

• O- и S-метилирование.

Реакция конъюгирования ведет к блокировке функциональных групп молекулы токсиканта (-COOH, -OH, NH₂, -CH и др.), снижая тем самым их токсичность. Причем в зависмости от биологических объектов тип реакций меняется. В растениях чаще отмечается образование гликозидов и гликозаминов; в организме насекомых – сульфатов, конъюгатов с аминокислотами, глутатионом и глюкозой; в организме теплокровных животных – конъюгатов с глюкуроновой кислотой, аминокислотами, серной кислотой, глутатионом.

У животных хорошо исследованы два процесса метаболизма токсичных веществ, которые ведут к их выделению:

• окисление или восстановление с помощью оксигеназы в печени;

• соединение с растворимыми веществами, такими как сахар, глюкуроновая и уксусная кислоты, выделение через почки.

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений

1. Генетические – генетически обусловленные дефекты ферментов, учавствующие в метаболизме чужеродных соединений.

2. Физиологические – возраст, пол, состояние питания, наличие различных заболеваний.

3. Факторы окружающей среды – облучение ионизирующей радиацией, стресс из-за неблагоприятных условий, наличие других ксенобиотиков.

Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы этого процесса функционировали согласованно, с некоторым доминированием реакций конъюгации, особенно, если на первой стадии в результате метаболитических превращений из первоначальных ксенобиотиков образуются вещества с выраженной токсичностью.

В растениях, грибах и бактериях процессы превращения ядовитых веществ происходят медленнее, чем в организме животных. При этом каких-либо специфических органов или тканей, обезвреживающих ядовитые вещества, у растений не обнаружено. Известно, что некоторые почвенные гербициды (атразин) быстрее разрушаются в корнях растений, чем в листьях.

Вместе с тем имеются сведения о способности корней аккумулировать высокие концентрации тяжелых металлов при почвенном загрязнении, в несколько сотен раз превышающие содержание их в наземных органах, что, вероятно, свидетельствует о корне как о первом биологическом барьере на пути токсиканта.