ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЛОК

Анемический синдром в практике ВОП

Анемия – это патологическое состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина и/или числа эритроцитов в единице объема крови за счет их абсолютного уменьшения в организме.

Анемия является проявлением многих патологических состояний и, как правило, вторична.

Анемии и анемический синдром – наиболее часто встречающаяся в практике врача любой специальности патология системы крови.

По данным ВОЗ, анемией страдают около 2 млрд людей в мире. Скрытый дефицит железа и железодефицитные анемии составляют 90% всех анемий.

Железодефицитная анемия (ЖДА) - это синдром, обуловленный дефицитом железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что сопровождается нарушением образования гемоглобина и эритроцитов, развитием трофических нарушений в органах и тканях.

По сводным статистикам разных стран, ЖДА отмечаются примерно у 11% женщин детородного возраста, а скрытый дефицит железа в тканях - у 20-25%, в то же время среди взрослых мужчин - около 2%.

Этиология и патогенез.

В организме взрослого человека содержится 4 грамма железа: примерно 70% - в гемоглобине, 4% - в миоглобине, 25% - в пуле хранения (ферритин, гемосидерин) и лабильной пуле (плазма крови), остальная часть в железосодержащих ферментах различных клеток.

Основное количество железа всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишки и в начальной части тощей кишки. Транспорт через клетки слизистой кишечника происходит как путем простой диффузии, так и при помощи специального белка-носителя – трансферина. Остаток железа включается в ферритин и выводится с калом при слущивании эпителия. Всасывается в кишечнике только двухвалентное железо, Железо хранится в виде ферритина и гемосидерина. Уровень циркулирующего ферритина в целом отражает запасы железа в организме. Гемосидерин, менее доступен для использования в эритропоэзе, чем железо ферритина. Железо содержится в паренхиматозных клетках и фиксированных тканевых макрофагах печени, селезенки, костного мозга.

Наиболее частая причина возникновения железодефицитных анемий - хронические кровопотери. Кровопотери могут быть физиологическими и патологическими.

Патологические кровопотери:

• невидимые, незначительные кровопотери (кровотечение из десен, на которые часто не обращают внимания).

• хиатальные грыжи, которые дают развитие эрозий в нижней трети пищевода

• заболевания желудка:

• немые язвы, полипы, опухоли

• гиперацидные состояния, которые вызываются лекарственными препаратами и дают развитие эрозивных гастритов,

• заболевания толстого кишечника:

• рыхлая опухоль правого фланга. Она не мешает движению каловых масс, поздно метастазирует;

• дивертикулит, язвенный колит

• кровотечения из прямой кишки: рак, полипоз, геморрой.

• другие кровопотери: с мочой (чашечно-лоханочные кровотечения, полипоз, рак мочевого пузыря, хронический гемодиализ, так как каждые 56 дней теряется 400 мл крови).

Кроме кровопотерь, причиной железодефицитной анемии может быть:

• повышенная утилизация железа (обычное поступление и нормальная потеря). Такая ситуация наблюдается при быстром росте организме: первый год, 3 года, 11-12 лет, 15-16 лет.

• физиологические потери, которые превышаются возможности поступления:

• менструации (30-40 мг потери железа - верхняя граница нормы).

• беременность - период беременности и лактации требует примерно 400 мг железа на построение плода, 150 мг - на плаценту, 100 мг (200 мл крови) теряется во время родов и около 0.5 мг железа в день поступает в молоко.

• снижение поступления железа в организм:

• социальные причины

• нарушение всасывания железа в результате мальабсорбции, операции резекции желудка по Бильрот 2, удаление начального отдела кишки.

Нормальная суточная потеря железа составляет 1 мг. Это потеря с желчью, слущивающимся эпителием желудочно-кишечного тракта, с мочой, со слущивающимся эпидермисом.

Необходимо поступление адекватного количества железа ежедневно: 1 мг с пищей. Пищевое железо поступает в виде:

• минеральных солей и окислом, но эти соединения плохо всасываюся (только 1%).

• железо, содержащееся в растительной пище лучше всасывается (5-7%).

• железо, содержащееся в животных белках: всасывается лучше всего (19-20%).

Классификация железодефицитной анемии

(Ю.Г. Митерев, Л.Н.Воронина, 1992)

Этиологическая форма	Стадия	Степень тяжести
Вследствие хронических кровопотерь (хроническая постгеморрагическая анемия) Вследствие повышенного расхода железа (повышенной потребности в железе) Вследствие недостаточного исходного уровня железа (у новорожденных и детей младшего возраста) Алиментарная (нутритивная) Вследствие недостаточного всасывания в кишечнике Вследствие нарушения транспорта железа	I cтадия – дефицит железа без клиники анемии (латентная анемия) II cтадия – железодефицитная анемия с развернутой клинико-лабораторной картиной заболевания	Легкая (содержание Нв 90-110 г/л) Средняя (содержание Нв 70-90 г/л) Тяжелая (содержание Нв ниже 70 г/л)

Клинические проявления железодефицитной анемии.

Состоит из двух компонентов:

1. Циркуляторно-гипоксического синдрома, связанного с недостатком кислорода на периферии: бледность кожных покровов, слизистых, склер, одышка, сердцебиение, слабость, головокружение, утомляемость, головные боли.

1. Сидеропенический синдром (недостаток железа), который обусловлен снижением железа в цитохромоксидазе. Проявляется сухостью и шелушением кожи, ломкостью волос и ногтей, поперечной исчерченностью ногтей, койлонихии, ангулярным стоматитом, нарушением функции рецепторов ротовой полости, что приводит к извращению вкуса (больные хотят есть мел, дерево, землю), нарушением функции эпителия желудка, что ведет к нарушению продукции желудочного сока, что ведет к гипоацидным состояниям, а затем к дискинезии желчевыводящих путей. Снижение железа в миоглобине ведет к мышечной слабости. Императивным позывам на мочеиспускание, недержание мочи при смехе, чихании, предрасположенность к ОРВИ и другим инфекционно-воспалительным процессам. Снижение железа в миокардиоцитах - к кардиомиопатиям.

Диагностика.

1. Снижение уровня гемоглобина (у мужчин ниже 130 г/л, у женщин – ниже 120 г/л, у беременных – ниже 110 г/л).

1. Снижение уровня эритроцитов (ниже 4 на 10⁹ на литр).

2. Снижение цветного показателя (ниже 0.85).

3. Снижение сывороточного железа менее 11,6 мкмоль/л. (в норме 12-30 мкмоль/л).

4. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки более 71,6 мкмоль/л. ОЖСС измеряется количеством железа, которое может связать 100 мл или 1 л сыворотки крови, в норме она равняется 30 - 80 мкмоль на литр.

5. Повышение свободного трансферрина более 35,8 мкмоль/л. В норме свободный сидероферрин составляет 2/3 - 3/4 абсолютной способности сыворотки связывать железо.

6. Снижение содержания ферритина в сыворотке (менее 12 мкг/л) – характеризует запас железа в организме.

7. В костном мозге при ЖДА отмечается уменьшение количества сидеробластов (эритрокариоцитов, содержащих железо).

Главными критериями железодефицитной анемии являются снижение количества железа в сыворотке крови и определение концентрации ферритина в сыворотке крови (уровень доказательности А).

Формулировка диагноза

В диагнозе указывается степень тяжести анемии, этиологический фактор.

Например: Миома матки, дисфункциональные маточные кровотечения, железодефицитная анемия средней тяжести.

Лечение

Лечебная программа ЖДА включает:

1. Устранение этиологических факторов

2. Лечебное питание

3. Лечение железосодержащими препаратами

А. Устранение дефицита железа и анемии.

Б. Восполнение запасов железа

В. Противорецидивную терапию

4. Профилактику ЖДА:

А. Первичную

Б. Вторичную

1. Необходимо установить причину железодефицитной анемии. Только после доказательства найденной причины и ее устранения используются терапевтическое лечение.

2. Диета для больных ЖДА должна быть богатой железом.

Всасывание железа у больных повышено, следовательно, необходимо адекватное увеличение железа в пище. Но никакая пища не может создать нужной концентрации железа в пристеночной зоне пищеварения. Мясо, черная икра только предотвращают развитие железодефицитной анемии.

Лучше всего организмом усваивается двухвалентное железо, содержащееся преимущественно в продуктах животного происхождения. Больному рекомендуется говяжье мясо, рыба, печень, почки, легкие, яйца, крупа овсяная, гречневая, бобы, какао, шоколад, зелень, овощи, яблоки, чернослив, изюм, гематоген.

3. Препараты железа могут вводиться внутривенно, внутримышечно и перорально. При внутривенном введении железа должен быть жесткий контроль уровня сывороточного железа во время всей терапии, так как избыточное количество железа откладывается в гемосидерин, что ведет к развитию гемохроматоза с поражением поджелудочной железы, развитием цирроза, поражением миокарда. Лучше назначать препараты железа перорально. Адекватная доза составляет 150-180 мг желез в сутки (таблетка ферроплекса содержит 17 мг, таким образом, в сутки надо принимать 9-10 таблеток препарата).

Все препараты железа основаны на включениях железа в виде сульфата, в соединении с витамином С, никотиновой или янтарной кислотами стимулируют пристеночное пищеварение.

Наиболее используемыми препаратами являются актиферрин (34,5 мг), тардиферон (80 мг), мальтофер Фол (100 мг), сорбифер Дурулес (100 мг), ферретаб (50 мг), ферроградумент (105 мг), ферроплекс (10 мг), хеферол (350 мг).. Доза железа должна пересчитываться на чистое железо. Клинические признаки улучшения появляются уже через 2-3 дня. Эффект от терапии отмечается через 3-4 недели от начала лечения: объективными критериями являются:

• ретикулоцитоз на периферии, что говорит об активации эритропоэза

• нарастание количества эритроцитов

• увеличение цветного показателя.

В среднем терапия занимает 2-3 месяца.

Парентеральное введение препаратов железа показано лишь в отдельных случаях:

- патология ЖКТ (энтериты, хронический панкреатит с нарушением внешнесекреторной недостаточностью и др.);

- обширная резекция тонкой кишки, гастрэктомия;

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

-непереносимость перорального приема препаратов железа;

- необходимость быстрого насыщения организма железом в случае предстоящих операциипо поводу миомы матки, геморроя и др.;

- неспецифический язвенный колит.

Препараты жееза, применяемые парентерально: эктофер-ампулы по 2 мл (100 мг), вводится в/м по 2 мл 1 раз в сутки;

Феррум-Лек ампулы по 2 мл (100 мг), вводится в/м по 2 мл через день; для в/в инъекции – ампулы по 5 мл, содержимое разводится в 10 мл физ.р-ра;

Фербитол - ампулы по 2 мл (100 мг), вводится в/м по 2 мл 1 раз в сутки;

Феркофен- ампулы по 5 мл, в/в 1 раз в день в течение 10-15 дней.

Венофер- ампулы по 5 мл.

Гемотрансфузии не используются, так как железо из гема плохо утилизируется и оно переходит в гемосидерин, также увеличивается масса эритроцитов, что ведет к торможению активности костного мозга.

Терапия насыщения после достижения нормального уровня Нв проводится железосодержащими препаратами в течение 3 месяцев в суточной дозе, которая в 2-3 раза меньше на этапе купирования анемии. Если причиной железодефицитной анемии явились физиологические кровопотери (месячные, например), то для профилактики развития рецидивов анемии назначаются препараты железа в лечебной дозе на 7-10 дней с момента окончания кровопотери, так как в этот момент наименьшее количество железа и максимальная способность к его всасыванию. При рецидиве ЖДА показано повторный курс в течение 1-2 месяцев.

Первичная профилактика проводится в группах диц, у которых нет в данный момент анемии, но имеются предрасполагающие к развитию анемии обстоятельства: беременные и кормящие грудью, девочки-подростки, дети спортивных школ, доноры, женщины с обильными и длительными менструациями

Вторичная профилактика проводится лицам с ранее излеченной ЖДА при наличии условий, угрожающих развитием рецидива ЖДА (обильные менструации, фибромиома матки и др.).

Экспертиза трудоспособности больных с ЖДА

Временная нетрудоспособность обусловлена как собственно анемией, так и заболеванием, вызвавшим ее. При легкой форме анемии (Нв не ниже 90 г/л) больные обычно трудоспособны.

При анемии средней тяжести (Нв 70-90 г/л) больные обычно трудоспособны. При тяжелой анемии лица физического труда могут быть признаны инвалидами 3-й группы при возможности ее устранения.

Диспансеризация больных с ЖДА

Лица с латентным дефицитом железа диспансеризации не подлежат. Если ЖДА является следствием какого-нибудь патологического процесса, то специального диспансерного наблюдения не требуется, потому что больные уже учтены по основному заболеванию.

Наблюдает за больными ЖДА участковый врач. Кратность наблюдения в остром периоде 1-2 раза в год. Перед каждым осмотром или после тяжелой вирусной инфекции берут анализ крови, исследуют содержание сывороточного железа, 2 раза в год делают ЭКГ.

В₁₂ - ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

В₁₂- дефицитная анемия относится к группе мегалобластных анемий.

Мегалобластные анемии - группы заболеваний, характеризующихся ослаблением синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих клеток (гемопоэтических клеток, клеток кожи, клеток ЖКТ, слизистых оболочек).

Этиология и патогенез.

Основной причиной мегалобластной анемии является дефицит цианкобаламина или фолиевой кислоты, приводящий к нарушению обменных процессов в организме. При недостаточности фолатов и (или) цианкобаламина нарушается процесс включения уридина в ДНК развивающихся гемопоэтичеких клеток и образования тимидина, что обуславливает фрагментацию ДНК (блокирование ее синтеза и нарушение клеточного деления). При этом возникает мегалобластоз, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией.

Кроме того, цианкобаламин является коферментом в реакции превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианкобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы, в то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии.

Цианкобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения - печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики - около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления (нарушение всасывания, при вегетарианской диете) наступает только через 1000 дней. Цианкобаламин в желудке связывается с внутренним фактором - гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками желудка, или другими связывающими белками - R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном соке. В тонкой кишке при щелочном значении рН под влиянием протеиназ панкреатического сока цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке этот комплекс связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток. Освобождение цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови – транскобаламинов.

Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, фруктах, печени, почках. Запасы фолатов составляют 5-10 мг, минимальная потребность - 50 мкг в день. Мегалобластная анемия может развиться через 4 месяца полного отсутствия поступления фолатов с пищей.

Различные этиологические факторы могут вызывать дефицит цианкобаламина или фолиевой кислоты (реже комбинированную недостаточность обоих) и развитие мегалобластной анемии.

Дефицит цианкобаламина могут обусловить следующие причины:

• низкое содержание в рационе

• вегетарианство

• низкая абсорбция

• дефицит внутреннего фактора

• пернициозная анемия

• гастрэктомия

• поверждение эпителия желудка химическими вещества

• инфильтративные изменения желудка (лимфома или карцинома)

• болезнь Крона

• целиакия

• резекция подвздошной кишки

• атрофические процессы в желудке и кишке

• повышенная утилизация витамина В₁₂ бактериями при их избыточном росте

• состояние после наложения желудочно-кишечного анастомоза

• дивертикулы тощей кишки

• кишечный стаз или обструкция, обусловленная стриктурами

• глистная инвазия

• лентец широкий (Diphyllobotrium latum)

• патология абсорбирующего участка

• туберкулез подвздошной кишки

• лимфома тонкой кишки

• спру

• регионарный энтерит

• другие причины

• врожденное отсутствие транскобаламина 2 (редко)

• злоупотребление закисью азота (инактивирует витамин В₁₂ окисляя кобальт).

• нарушение всасывания, обусловленное применением неомицина, колхицина

ПРИЧИНАМИ ДЕФИЦИТА ФОЛАТОВ могут быть:

1. Недостаточное поступление

• скудный рацион

• алкоголизм

• нервно-психическая анорексия

• парентеральное питание

• несбалансированное питание у пожилых

1. Нарушение всасывания

• мальабсорбция

• изменения слизистой оболочки кишечника

• целиакия и спру

• болезнь Крона

• регионарный илеит

• лимфома кишечника

• уменьшение реабсорбирующей поверхности после резекции тощей кишки

• прием антиконвульсантов

2. Увеличение потребности

• беременность

• гемолитическая анемия

• эксфолиативный дерматит и псориаз

3. Нарушение утилизации

• алкоголизм

• антагонисты фолатов: триметоприм и метотрексат

• врожденные нарушения метаболизма фолатов

Классическим примером мегалобластной анемии является пернициозная (В₁₂-дефицитная анемия) анемия. Чаще этой анемией болеют лица старше 40-50 лет.

КЛИНИКА. Клиническая картина: анемия развивается относительно медленно и может быть малосимптомной. Клинические признаки анемии неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, сердцебиение. Больные бледны, субиктеричны. Есть признаки глоссита - с участками воспаления и атрофии сосочков, лакированный язык, может быть увеличение селезенки и печени. Желудочная секреция резко снижения. При фиброгастроскопии выявляется атрофия слизистой оболочки желудка, которая подтверждается и гистологически. Наблюдаются и симптомы поражения нервной системы (фуникулярный миелоз), которые не всегда коррелируют с выраженностью анемии. В основе неврологических проявлений лежит демиелинизация нервных волокон. Отмечается дистальные парестезии, периферическая полиневропатия, расстройства чувствительности, повышение сухожильных рефлексов. Таким образом, для В₁₂-дефицитной анемии характерна триада:

• поражение крови

• поражение ЖКТ

• поражение нервной системы

ДИАГНОСТИКА:

1. Клинический анализ крови

• снижение количества эритроцитов

• снижение гемоглобина

• повышение цветного показателя (выше 1.05)

• макроцитоз (относится к группе макроцитарных анемий)

• базофильная пунктация эритроцитов, наличие в них телец Жолл и колец Кебота

• появление ортохромных мегалобластов

• снижение ретикулоцитов

• лейкопения

• полисегментированные нейтрофилы (более 20%)

• тромбоцитопения

• снижение моноцитов

• анэозинфилия

• ретикулоцитарный криз на 5-6 день от начала лечения

1. В окрашенных мазках - типичная картина: наряду с характерными овальными макроцитами встречаются эритроциты нормального размера, микроциты и шизоциты, пойкило- и анизоцитоз.

2. Уровень билирубина в сыворотке повышен за счет непрямой фракции.

3. Обязательна пункция костного мозга так как такая картина на периферии может быть при лейкозе, гемолитической анемии, апластических и гипопластических состояниях (однако, необходимо отметить, что гиперхромия характерна именно для В₁₂-дефицитной анемии). Костный мозг клеточный, число ядросодержащих эритроидных элементов увеличено в 2-3 раза против нормы, однако эритропоэз неэффективный, о чем свидетельствует снижение числа ретикулоцитов и эритроцитов на периферии и укорочение их продолжительности жизни (в норме эритроцит живет 120-140 дней). Находят типичные мегалобласты - главный критерий постановки диагноза В₁₂-дефицитная анемия. Это клетки с "ядерно-цитоплазматической диссоциацией" (при зрелой гемоглобинизированной цитоплазме нежное, сетчатого строения ядро с нуклеолами); также обнаруживаются клетки гранулоцитарного ряда большого размера и гигантские мегакариоциты.

ЛЕЧЕНИЕ:

• диета: ограничить жиры, так как они являются тормозом для кроветворения в костном мозге. Повысить содержание белков в пище, а также витаминов и минеральных веществ.

• витамин В₁₂ в виде цианкобаламина и оксикобаламина. Эти препараты отличаются по усвояемости. Цианкобаламин усваивается быстро. Оксикобаламин - более медленно.

Принципы терапии:

• насытить организм витамином

• поддерживающая терапия

• предупреждение возможного развития анемии

Чаще пользуются цианкобаламином в дозах 400-500 микрограмм в/м 1 раз в сутки, препарат вводят 4-6 недель. После курса лечения назначается курс закрепляющей терапии: цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2 месяцев, а затем постоянно 2 раза в месяц по 400-500 мкг. Оксикобаламин можно вводить реже: в течение 3 месяцев его вводят 1 раз в неделю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг. При фуникулярном миелозе назначают большие дозы цианокобаламина (1000 мкг ежедневно) в сочетании с коферментом витамина В12 кобамамидом (500 мкг 1 раз в день в/м).

Если причиной анемии явилось нарушение выработки внутреннего фактора, то назначают глюкокортикоиды.

Если причиной анемии явилась глистная инвазия, то дают фенасал.

До постановки диагноз (периферическая кровь, стернальная пункция) нельзя вводить витамин В₁₂, так как сразу отреагирует периферическая кровь и костный мозг и диагностика будет трудна.

Критерии оценки эффективности терапии:

• резкий ретикулоцитоз через 5-6 инъекций, если его нет, то имеется ошибка диагностики

• полное восстановление показателей крови происходит через 3-4 недели, а ликвидация неврологических нарушений в течение полугода

Диагноз фолиеводефицитной анемии подтверждается определением содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах при использовании микробиологических методов. В клинической картине, в отличие от В12-дефицитной анемии, не наблюдается поражения нервной системы. Лечение осуществляется препаратами фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг/сут. Профилактика фолиеводефицитной анемии должна проводиться беременным женщинам, имеющих риск развития этого дефицита в дозе не более 5 мг в сутки.

Дифференциальная диагностика важнейших форм анемий (Митропольский А.Н.)

Симптомы	Анемии вследствие расстройства кровообразования			Анемии вследствие повышенного кроворазрушения (гемолитическая)
	Железодефицитная	В]2-дефицитная	Апластические	Наследствен­ные гемолити­ческие	Аутоиммунные
Форма эритроцитов	Анизоцитоз, пойкилоцитоз	Мегалоциты	Анизоцитоз	Сфероцтоз, овалоцитоз	Норма
Цветовой показатель	Снижен	Повышен	Норма	Норма	Норма
Кривая Прайс-Джонса	Норма	Сдвиг вправо с расширением у основания	Норма	Норма или сдвиг вправо	Сдвиг влево
Длительность жизни эритроцитов	Норма	Укорочена	Укорочена	Укорочена	Повышено или в норме
Проба Кумбса	Отрицатель­ная	Отрицатель­ная	Отрицатель­ная	Отрицатель­ная	Положительная
Осмотическая стойкость эритроцитов	Норма	Норма	Норма	Повышена	Норма
Ретикулоциты периферической крови	Относитель­ное увеличе­ние, абсолют. уменьшение	Понижены, ретикулоцитарный криз на 5-7 день лечения	Уменьшены	Увеличены	Увеличены
Лейкоциты периферической крови	Норма	Возможно понижение	Понижение	Норма	Норма
Тромбоциты периферической крови	Норма	Возможно понижение	Понижение	Норма	Норма
Сывороточное железо	Снижено	Повышено	Повышено	Повышено или в норме	Повышено или в норме
Костный мозг	Увеличение полихроматофилов	Мегалобласты	Опустошение костного мозга	Повышение эритропоэза с увеличением зрелых форм
Билирубин крови	Норма	Возможно повышение	Норма	Повышение непрямой фракции билирубина
Уробилин мочи	Норма	Возможно появление	Норма	Стойкое повышение уробилина мочи

Экспертиза трудоспособности

Определяется тяжестью течения и эффективностью терапии. Трудоспособность полностью восстанавливается при исчезновении клинических проявлений и восстановления показателей гемодинамики.

Диспансеризация

Больные с В12-дефицитной анемией должны постоянно находиться под наблюдением участкового терапевта (осмотр 3-4 раза в год), и 1 раз в год их должен осматривать невролог. Клинический анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов проводится 3-4 раза в год, 1 раз в год – фиброгастродуоденоскопия и колоноскопия.

ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий: апластическая анемия, гипопластическая анемия (по ВОЗ этот термин правомочен), парциальная аплазия.

Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении, обусловленной угнетением всех ростков красного костного мозга (эритроидный, грануломоноцитарный, тромбоцитарный).

Нормальная схема кроветворения.

Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовало несколько гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных была теория унитарного кроветворения, то есть не смотря на все многообразие морфологии и функциональных свойств клеток крови, они произошли из единой клетки предшественницы. Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клетка первого класса (полипотентная стволовая клетка так как обладает потенциями к дифференцировке во все ряды гемопоэза). Показано что стволовая полипотентная клетка практически бессмертна, ее количество делений во времени значительно превышает человеческую жизнь.

Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток - стволовые клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону миелопоэза, либо в сторону лимфопоэза.

Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза, грануло-монопоэза, тромбопоэза, клетки предшественницы В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.

Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клетки которые наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания: бластные клетки (Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт, монобласт, мегакариобласт). При просмотре мазков костного мозга морфолог в миелограмме ставит проценты напротив этих клеток. У больных необходимо помимо этого учитывать цитохимические критерии, иммунноцитохимические критерии.

Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества, которые стимулируют стволовую клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клетку предшественницу тромбопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11 (в настоящее время используется в клинической практике); цитокин стимулирующий к дифференцировке клетку предшественницу эритропоэза называется эритропоэтин (применяется в лечении); интерлейкин стимулирующий дифференцировку клетки предшественницы гранулопоэза в сторону созревания - колониестимулирующий фактор ( впервые выявлено это вещество при получении колоний).

Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовой клетки, имеющей неограниченные возможности к делению и потенции ко всем видам диференцировки, дало начало методам лечения гемобластозов, как терапия суправитальными дозами, трансплантации клеток красного костного мозга.

Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике, тазовых костях, околосуставных костных участках. Это самый большой паренхиматозный орган у человека (у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).

У здорового человека гистологическая картина костного мозга представлена следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальные клетки (жир, эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемии гистологический!

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических факторов:

• ионизирующего излучения

• химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка

• лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутадион), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.

Предполагают, что основой апластической анемии может быть поражение (внутренний дефект) стволовой клетки, о чем свидетельствует восстановление кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного мозга, содержащего нормальные стволовые клетки.

Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет иммунологический конфликт.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Врожденные апластические анемии:

• анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу. Наряду с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные изменения со стороны костной системы и внутренних органов (недоразвитие почек, микроцефалия, нарушение роста и т.д.).

• анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическая анемия, но без указанных выше дополнительных признаков со стороны костной системы и внутренних органов.

• Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.

Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этими вариантами встречаются педиатры, потому что заболевание очень часто себя проявляет.

Приобретенные апластические анемии:

• идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).

• анемии с установленным этиологическим фактором:

1. Лекарственного генеза - цитостатики, левомицетин и др.

2. Облучение.

3. Инфекция (вирусная - вирус гепатита В и др.

4. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.

КЛИНИКА:

Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии отмечается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Тромбоцитопения проявляет себя геморрагическим синдромом, который проявляется спонтанно - некупируемыми маточными, геморроидальными, желудочными кровотечениями, кровоточивостью из десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка. Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Степень геморрагического синдрома может быть разной (вплоть до кровоизлияний в мозг). Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может быть бактериальной и грибковой. В ротовой полости и ЖКТ возникают проявления язвенного поражения слизистой.

Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев, элементы микроцефалии, нарушения развития скелета.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная анемия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения (нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В ряде случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и эритропоэтина, так как продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему не чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.

При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при гистологическом исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани жировой тканью.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями сопровождающимися панцитопенией, потому что клиническая картина у всех больных с панцитопенией будет одинакова.

• Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и т.п. В горячих карманах при апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и если при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти заболевания невозможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия. Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у больного с апластической анемией роста колоний нет), а у больного с МДС будет бурный рост колоний ( колонии неполноценны).

• Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз замещается метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае делать билатеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).

• Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны для синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть клинические особенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько выражена, чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких больных как правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо делать стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).

• Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет отмечаться положительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба, нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ

Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести апластичекой анемии по составу периферической крови.

Лечебная программа:

1. Лечение глюкокортикоидами

2. Лечение анаболическими препаратами

3. Лечение андрогенами

4. Лечение цитостатиками

5. Спленэктомия

6. Лечение антилимфоцитарным глобулином

7. Лечение циклоспорином

8. Пересадка костного мозга.

9. Лечение колониестимулирующими факторами

10. Трасфузии эритроцитов

11. Десфералотерапия

12. Трансфузии тромбоцитов

13. Лечение иммуноглобулином.

При тяжелой форме апластической анемии (ретикулоцитов менее 1%о, гранулоцитов менее 0.5 г/л, тромбоцитов меньше 20 г/л - это критерий Коммита) пациенты, как правило, не реагируют на иммуносупрессивную терапию, или если отреагируют, то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть прогноз неблагоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как правило, трансплантацию производят от HLA-родственного донора (sibling). Погибают больные в основном в течение первого года (причины - это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая реакция на трансплантат). Полное выздоровление составляет 60%, а у детей 80%. В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать (идеально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период восстановления длится до 2 лет.

При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная терапия.

• Антилимфоцитарный иммуноглобулин (выпускается институтом переливания, производства США, Франции). Препарат подавляет образование АТ против клеток кровиВВодится в/в капельно по 120-160 мг 1 раз в день в течение 10-15 дней.

• Циклоспорин А (Сандиммун) селективно ингибирует транскрипцию гена интерлейкина =2 в Т-лимфоцитах, подавляет продукцию гамма-интерферона и альфа фактора некроза опухоли.

• Метипред суточная доза 1-2 мг/кг массы больного в сутки. Лечение преднизолоном может продолжаться от 4 недель до 3-4 мес., поддерживающие дозы 15-20 мг в сутки.

• Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические факторы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс, фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген, фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.

Лечение при гипо- и апластической анемии должно проводится стационарно. Лечение в условиях поликлиники (поддерживающая терапия) может иметь место лишь по согласованию с гематологом и при совместном наблюдении со специалистами гематологического центра.

Экспертиза трудоспособности

Вопрос о трудоспособности решается индивидуально. В ряде случаев пациенты, находясь под наблюдением гематолога, поликлинического терапевта, не освобождаются от работы, если она не связана с физическим и эмоциональным перенапряжением. При стойкой утрате трудоспособности рассматривается вопрос о назначении той или иной группы инвалидности.

Диспансеризация

Больные с гипо – и апластической анемией должны постоянно находиться под наблюдением гематолога и участкового терапевта. Диспансерное наблюдение осуществляется ежемесячно

(развернутый анализ крови).

ГЕМАБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы (haemoblastosis; греч, haima кровь + blastos росток, зародыш + -osis) — это злокачественные новообразования кроветворных тканей, при которых первичное опухолевое перерождение начинается в миелоидной или лимфоидной гемопоэтической клетке паренхимы костного мозга.

Эпидемиология Заболеваемость гемобластозами относительно невысока (порядка 10 на 100 000 населения в год) и занимает 6—8-е место среди новообразований, составляя 6—7% от них. В развитых странах гемобластозы составляют около 1 % от всех причин смертности населения. На их долю приходится от 6 до 10% всех случаев смерти от злокачественных новообразований, а среди пациентов в возрасте до 30 лет — 50%.

Среди гемобластозов первое место занимают острые лейкозы (29,1%).

Хронический лимфолейкоз часто встречается среди населения европейских стран.

Этиология и патогенез. Факторы риска.

В развитии лейкозов играют роль нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных (клональная экспансия). Некоторым лейкозам характерны хромосомные транслокации (t) в сочетании с типичным изменением морфологии лейкозных клеток и определенными клиническими проявлениями, обусловленными угнетением нормального гемопоэза, ингибирующими факторами, вырабатываемыми лейкозными клетками, и вытеснением лейкемическим клоном нормальных клеток. Это ведет к развитию анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, лейкемической инфильтрации внутренних органов, что приводит к увеличению размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, нарушению функции почек, патологии гормональной и нервной систем (синдром нейролейкоза).

Влияние ионизирующего излучения на частоту возникновения лейкозов установлено при анализе последствий атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, а также у больных, леченых облучением. Ионизирующая радиация вызывает в основном острые лейкозы и хронический миелолейкоз, значительно реже - лимфомы.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ и лечебных препаратов: бензола, летучих органических растворителей, бутадиона, левомицетина, об учащении случаев острого миелобластного лейкоза у больных множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, хроническим лимфолейкозом, леченных мелфаланом, миелосаном, лейкераном, азатиоприном, циклофосфаном.

В настоящее время подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у многих видов животных. Получены косвенные данные об этиологической роли вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) в возникновении злокачественной лимфомы Беркитта. Получен новый экзогенный ретровирус С из клеток Т-клеточного лейкоза взрослых и из Т-клеток грибовидного микоза. Он обозначен термином «вирус Т-клеточной лейкемии — лимфомы человека». При Т-клеточном лейкозе взрослых методом молекулярной гибридизации выявлено внедрение провирусного генома HTLV в лейкозные Т-клетки, имеющие моноклональное происхождение. В эксперименте установлена высокая бластомогенная (лейкозогенная) активность ряда метаболитов триптофана и тирозина» возникающих при глубоких нарушениях обмена этих аминокислот, их способность индуцировать хромосомные мутации, оказывать иммунодепрессивное влияние. О роли генетических факторов в развитии лейкозов свидетельствуют сообщения о заболеваниях членов одной семьи, чаще братьев и сестер (около 60% всех наблюдений), что не исключает возможности возникновения лейкоза под действием общих факторов внешней среды.

Существенная разница в частоте возникновения хронического лимфолейкоза среди различных национально-этнических групп также указывает на роль генетических факторов в развитии заболевания. Имеются доказательства возрастания риска заболевания лейкозами при врожденных хромосомных аномалиях (болезнь Дауна, синдром Блума, синдром Фанкони, синдром Клайнфелтера). Заметное увеличение заболеваемости гемобластозами в старших возрастных группах указывает на роль иммунного статуса в их развитии» об этом свидетельствует также более высокая частота возникновения лимфом и лейкозов лимфоидного происхождения при иммунодефицитных состояниях. Накоплены данные о возможной взаимосвязи антигенов гистосовместимости (HLA) с определенными формами гемобластозов.

Опухолевая прогрессия при гемобластозах характеризуется клоновым происхождением и повышенной изменчивостью, определяющих изменчивость свойств опухоли.

В патогенезе гемобластозов можно сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии:

1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклональную (доброкачественную) и поликлональную – появление субклонов (злокачественную).

2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.

4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трасформацией.

5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неиндентифицируемыми.

6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевают скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

7. Все костномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.

8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает качественно новый этап в ее развитии.

Классификация. Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена степень зрелости и морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни (ожидаемая продолжительность жизни).

К острым лейкозам относят опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются бластные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты. Вариант острого лейкоза определяют цитохимически по наличию или отсутствию в бластах пероксидазы, липидов, гликогена, кислых мукополисахаридов, неспецифической эстеразы, фосфатаз и др. В соответствии с этим острые лейкозы подразделяют на: лимфобластный; миелобластный; промиелоцитарный; миеломонобластный; монобластный; эритромиелоз; мегакариобластный; плазмобластный;

недифференцированный; малопроцентарный (количество бластов в костном мозге не более 15-20%) как вариант миелодиспластического синдрома (МДС).

По FAB-классификации (1980) острые лейкозы подразделены на 3 группы:

I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы;

II. Лимфобластные лейкозы;

III. Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром (МДС).

Острые лимфобластные лейкозы на основании иммунофенотипирования бластных клеток подразделяются следующим образом:

• Т-форма – составляет 15-25% всех форм ОЛЛ; мембраны бластов имеют маркеры Т-клеток;

• В-форма – составляет около 3-5% всех форм ОЛЛ: мембраны бластов имеют маркеры В-клеток;

• Общий ОЛЛ – составляет около 60% всех форм ОЛЛ, бласты экспрессируют общий антиген ОЛЛ (call-антиген), но не имеют других АГ, свойственных Т- или В-клеточным линиям;

• Нуль-ОЛЛ – составляет около 10% всех форм ОЛЛ, лейкозные клетки не имеют ни В-, ни Т-маркеров и не экспрессируют общего АГ (call-антиген), выявляется лишь для лимфоидной популяции маркер – пан-Т-антиген;

• Гибридные формы ОЛЛ – такой вариант острого лейкоза, при котором в лейкозных клетках одновременно присутствуют маркеры лимфоидной и миелоидной направленности. Эти формы составляют около 1-7% всех ОЛЛ.

Острые нелимфобластные лейкозы включают следующие формы:

М₁ – острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания клеток (20% случаев);

М₂ - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (30% случаев);

М₃ – острый промиелоцитарный лейкоз (8% случаев);

М₃ м (подтип) - микрогранулярный промиелоцитарный лейкоз (может быть идентифицирован только при электронной микроскопии);

М₄ - острый миеломонобластный лейкоз (28% случаев);

М₅ - острый монобластный (моноцитарный) лейкоз;

М5а (подтип) – без созревания клеток;

М5b (подтип) – с частичным созреванием клеток (10% случаев);

М₆ – острый эритромиелоз (4% случаев);

М₇ – мегакариоцитарный лейкоз;

М₀ – острый недифференцированный лейкоз.

КЛИНИКА острых лейкозов. Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат процессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормального кроветворения. Хотя симптомы развернутой фазы нелеченного острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти все важнейшие системы организма. Однако основная киническая картина очерчена ярко и типично из четырех основных синдромов:

1. Гиперпластического;

2. Геморрагического;

3. Анемического;

4. Интоксикационного.

Гематологическая картина острых лейкозов. Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза: помимо анемии (нормохромной или гиперхромной, макроцитарной) и тромбоцитопении, отмечается изменения числа лейкоцитов от 1,0 тыс до 100 тыс с преобладанием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Клеточный состав гемо- и миелограммы чаще бывает мономорфным, представленным в основном бластами. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментарных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние, характерное для острого лейкоза. При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, несколько маскирующие феномен лейкемического зияния. У 20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания (отсутствие бластных клеток в гемограмме), однако наблюдается панцитопения. В таких случаях особую диагностическую ценность имеет исследование костного мозга.

В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или крупноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с нарушением нормальных соотношении костномозгового кроветворения, увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости и участками кровоизлияний.

Стадии острого лейкоза.

I стадия. Первая атака заболевания. Эта стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от проводимой терапии.

II стадия. Ремиссия. Ремиссия острого лейкоза – это невилирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают полные и неполные ремиссии. В соответствии с международными критериями полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.

Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индукции, в период становления ремиссии может быть незначительная анемия ( не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 тыс. зрелых гранулоцитов) и небольшая тромбоцитопения ( не менее 100 тыс). Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализации этих показателей.

При прогрессировании заболевания стадии: рецидив, ремиссия, терминальная стадия.

Лечебная программа при остром лейкозе:

1. Лечебный режим

2. Цитостатическая терапия

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. предотвращение синдрома бластного лизиса.

5. Иммунотерапия

6. Трансплантация костного мозга.

7. Лечение инфекционных осложнений

8. Лечение анемии.

9. Лечение геморрагического синдрома.

10. Лечение цитостатической болезни.

К хроническим относят лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов — при хроническом лимфолейкозе, миелоцитов, юных, палочкоядерных и сегментоядерных — при хроническом миелолейкозе, эритроцитов — при эритремии, плазмоцитов — при миеломе). В соответствии с этим выделяют:

хронический миелолейкоз;

доброкачественный сублейкемический миелоидный лейкоз (миелофиброз, остеомиелосклероз);

эритремию;

хронический моноцитарный лейкоз;

хронический лимфолейкоз;

миеломную болезнь;

макроглобулинемию Вальденстрема.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический миелоидный лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которой являются дифференци­рующиеся и зрелые гранулоциты (Н. А. Алексеев, 1998).

При хроническом миелоидном лейкозе развивается клональная миелопролиферация, наблюдается чрезмерное образование гранулоцитов не только в костном мозге, но и экстрамедуллярно (в печени, селе­зенке, других органах и тканях). Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе, к сожалению, на определенном этапе раз­вития заболевания оказывается нестабильным, и это приводит к раз­витию очень тяжелой стадии — бластного криза.

• Следует заметить, что в отношении этиологии хронического миелоидного лейкоза сформировалась следующая точка зрения. Доказан­ной считается лишь роль одного этиологического фактора — ионизирую­щей радиации, остальные этиологические факторы не установлены.

Маркерами генетической предрасположенности к хроническому миелолейкозу является наличие НЬА-антигенов СWЗ и СW4.

Хроническая миелоидная лейкемия является результатом злокаче­ственной трансформации стволовой кроветворной клетки. Наиболее характерной цитогенетической особенностью хроничес­кого миелоидного лейкоза является наличие филадельфийской хро­мосомы. Она обнаруживается у 90-97% больных. Филадельфийская хромосома была обнаружена Nowell и Нungerford в 1960 г. у больных хроническим миелолейкозом в г. Филадельфия. Так была названа 22 хромосома, у которой произошла делеция (уменьшение) длинного плеча. В последующем было установлено, что филадельфийская хро­мосома является результатом реципрокной (взаимной) транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами t(9;22)(q34.1q11.21).

Классификация. Классификация хронического миелолейкоза представлена в табл. 1.

Табл. 1. Классификация хронического миелоидного лейкоза (Athens, 1993, с дополн.)

Клинические варианты	Морфологические варианты	Фазы клинического течения
Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой)	Хроническая эозинофильная лейкемия	Начальная фаза
Атипичный хронический миелоидный лейкоз (без филадельфийской хромосомы)	Хроническая базофильная лейкемия	Хроническая стабильная фаза
Хронический миелоидный лейкоз у детей	Хроническая моноцитарная лейкемия	Фаза акселерации
	Хроническая нейтрофильная лейкемия	Фаза бластного криза

ТИПИЧНЫЙ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

(с филадельфийской хромосомой)

Хроничес­кий миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в воз­расте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейкозом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%).

Начальная фаза

Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своев­ременно. Это объясняется отсутствием патогномоничных симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Больные жалуются на частные «простудные» заболевания, не­мотивированную слабость и снижение работоспособности. Могут также беспокоить не интенсивные боли в обла­сти левого подреберья, особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно ночью), редко наблюдается снижение аппетита.

При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. При исследовании органов и сис­тем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она плотна и безболезненна при пальпации. Выражен­ная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключе­ния остеомиелофиброза.

Основными методами диагностики хронического миелоидного лей­коза в начальной стадии являются анализ периферической крови и пунктата грудины.

Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:

• общее количество лейкоцитов повышается до 15-20 х 10⁹/л (иногда до 12-15 * 10⁹/л), более высокий лейкоцитоз отмечается реже;

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);

• некоторое увеличение содержания базофилов (до 3-4%);

• одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация, нерезко выраженная);

• количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормальным или незначительно сниженным.

Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов гранулоцитарного ряда явля­ются основными лабораторными проявлениями хронического миелоидного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемоидной реакции нейтрофильного типа (например, выраженных инфекционно-воспалительных процессов).

Исследование пунктата грудины. В миелограмме выявляется увеличе­ние количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. по­вышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается уве­личение количества мегакариоцитов. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.

Хроническая стабильная фаза

Хроническая стабильная фаза хронического миелолейкоза характе­ризуется монотонностью процесса и продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет.

Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается сниже­ние массы тела. У некоторых пациентов имеется повышение темпера­туры тела. При осмотре больных обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Описано появление неспецифических изменений кожи при хроническом миелоидном лейкозе: пузырьковые и буллезные высы­пания, пустулы, папулы, узелки, петехии и гематомы (при стабильном течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены нерезко). Может быть похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко увеличены (обычно не больше 0.5-1 см в диаметре).

При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживаются сим­птомы миокардиодистрофии (наклонность к тахикардии при физической нагрузке, приглушение сердечных тонов, негромкий систолический шум на верхушке сердца, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ чаще в груд­ных отведениях).

Органы дыхания. Специфическая лейкозная инфильтрация легких в стабильной фазе обычно не выражена. Ха­рактерной особенностью больных хроническим миелоидным лейкозом является частая склонность к инфекционно-воспалительным процессам верхних и нижних дыхательных путей (острый трахеит, бронхит, пнев­мония очаговая или долевая), которые могут принимать затяжное тече­ние и часто рецидивировать. Возможно развитие острого плеврита.

Система органов пищеварения. У больных часто развивается хрони­ческий гастрит со сниженной секреторной функцией. У 14% больных развивается язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки (АTHENS, 1993), это больше, чем в общей популяции. Возможно, в развитии язвы имеет значение гипергистаминемия, которая обусловлена высо­ким содержанием в крови базофидов.

Наиболее характерным клиническим признаком является спленомегалия. Она наблюдается практически у всех больных (согласно литера­турным данным, к моменту установления диагноза хронического миелоидного лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка занимает '/₃ и даже '/₂ левой поло­вины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако боль­шие степени увеличения селезенки могут сопровождаться пальпаторной болезненностью. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно под­тверждается с помощью УЗИ.

Увеличение печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-5 см, иногда больше, поверхность ее гладкая, консистенция плотная. Увеличение печени обусловлено лейкемической инфильтрацией. Асцит наблюдается очень редко.

Поражение органов мочевыделения и половой системы. Лейкемическая инфильтрация почек в этой стадии хронического миелолейкоза клинически проявляется неярко, однако у больных могут быть протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия. Тяжелых нарушений функцио­нальной способности почек нет. Важной особенностью является частое развитие пиелонефрита и выделение с мочой большого количества уратов. Мочекислый диатез обусловлен усиленным распадом лейкозных клеток и развитием вследствие этого гиперурикемии. Указанные обсто­ятельства могут привести к развитию мочекаменной болезни.

Костно - мозговая система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. У детей боли в костях и суставах бывают весьма интенсивными. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления костно-суставной па­тологии: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Характерным симпто­мом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испыты­вает боль и непроизвольно отталкивает руку врача.

При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участ­ки остеолиза, эксцентрическая остеоатрофия, изменение надкостницы, иногда — бревиспондилия (И. А. Кассирский, Г. А. Алексеев, 1970) — ком­прессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.

Изменения органа зрения. При хроническом миелоидном лейкозе даже в стабильной хронической фазе возможны характерные изменения карти­ны глазного дна. Оно приобретает желтовато-бледноватый оттенок, отме­чаются расширение и извитость вен сетчатки, замедленный кровоток в них, видны белые полосы лейкозных инфильтратов и белесоватые узелки; иногда появляются кровоизлияния в сетчатку различной величины.

Поражение нервной системы (нейролейкемия) в стабильной хрони­ческой фазе выражено слабо и обычно не имеет ярких клинических проявлений.

Диагностика:

Исследование периферической крови и миелограммы имеет решающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического миелоидного лейкоза

К. М. Абдулкадыров (1996) приводит следующие критерии хрони­ческой фазы миелолейкоза:

1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени;

2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 80 х 10⁹/л;

3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%;

4. общая клеточность костного мозга более 350 х 10⁹/л;

5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;

6. содержание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в костном мозге более 85%;

7. содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге менее 5%;

8. общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в костном мозге более 6.5%;

9. активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%;

10. гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга.

Исследование стернального пунктата. Костный мозг гиперклеточный — содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарного ряда — молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено в 4-5 раз. Количество бластов и промиелоцитов обыч­но не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содер­жания базофилов и эозинофилов. В цитоплазме миелоцитов и метамиелоцитов нейтрофильного ряда может определяться грубая зернистость. Эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в кост­ном мозге уменьшено, но созревание их не нарушено, однако в отдель­ных случаях могут определяться единичные мегалобластные элементы. Соотношение гранулоциты/эритроциты составляет 10:1-30:1 (в норме 2:1-4:1). Это указывает на явное доминирование гранулоцитопоэза.

Исследование трепанобиоптата крыла подвздошной кости. Отмечает­ся резкое увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда (они за­полняют костно-мозговые полости) на разных стадиях созревания, вклю­чая большое количество палочкоядерных и сегменгоядерных нейтрофилов; встречается небольшое количество бластных клеток; значительно гиперплазирован мегакариоцитарный росток; эритропоэз сохранен.

При специальной окраске препаратов (импрегнация серебром) можно обнаружить увеличение содержания коллагена III типа, что указывает на ретикулиновый фиброз (это обнаруживается почти у '/₂ больных). Повы­шенный фиброз коррелирует с большей степенью увеличения селезенки.

Цитогенетический анализ. Костный мозг и ядросодержащие клет­ки крови более чем у 90% больных хроническим миелоидным лейко­зом содержат филадельфийскую хромосому — t(9;22)(q34;q11). Фила­дельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий (эритробластах, гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах), но от­сутствует в большинстве Т-лимфоцитов.

Биохимический анализ крови выявляет следующие изменения:

• повышение содержания в крови мочевой кислоты в результате по­вышенного распада гранулоцитов, соответственно, гиперурикемия сопровождается урикозурией. Гиперурикемия увеличивается под влиянием цитостатической терапии вследствие усиленного лизиса лейкозных клеток;

Ультразвуковое исследование печени и селезенки — выявляет увели­чение этих органов. Особенно больших размеров достигает селезенка. Нередко в ней обнаруживаются признаки инфаркта.