КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра биологической химии

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ

«Патология сигнализации»

Составители:

д.б.н., проф. Муравлева Л.Е.,

Абдрахманова Ю.Э.

Караганда 2009

Утверждена на заседании кафедры пр. № ____ от ____________ 2009г.

Утверждена зав. кафедрой ____________________________________

Утверждена на МК общей медицины и фармацевтического факультетов пр. № _____ от ________ 2009 г.

Председатель _______________________________________________

Патология сигнализации

Природа болезней может рассматриваться с двояких позиций — материально-энергетических и информационных, поскольку она связана как с повреждением исполнительного клеточного аппарата (включая материальный носитель клеточных программ — ДНК), так и с нарушением информационных процессов — сигнализации, рецепции, связи и т.п.

Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы. В большинстве случаев клетки в организме управляются химическими регуляторными сигналами. Кажется, что разнообразие таких сигналов бесконечно. На самом деле, все они принадлежат к одной из пяти возможных категорий. Это могут быть:

• Гормоны

• Медиаторы

• Антитела

• Субстраты

• Ионы

Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что приводит к определенным патологическим последствиям. Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором функционировать излишне интенсивно или ненормально долго, что также патогенно. Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой—так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам.

Заболевания, вызванные неправильным использованием клетками своего программного аппарата вследствие неправильной сигнализации весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сигнала не дает возможности использовать программы синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению утилизации этого субстрата инсулинозависимыми тканями. Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-клеточные и смешанные иммунодефициты. Примером болезни, вызванной дефицитом субстратов, может, служить квашиоркор. Дефицит кальция способен нарушить работу многих внутриклеточных систем, включая кальмодулинзависимые механизмы и сократительные белки, а также помешать работе межклеточных медиаторных систем, функция которых связана с каскадным ограниченным протеолизом (например, система фибрина). Избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга заставляет клетки избрать неадекватные программы метаболической регуляции, что оборачивается усилением липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом, метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в лимфоидных органах).

Нарушение рецепции сигналов

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний — семейная наследственная гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из каждых 50 индивидов. Болезнь, имеющая, согласно классификации ВОЗ, наименование— гиперлипопротеинемия второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда. Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и очень низкой плотности — апопротеина В. В норме клетки сосудистой стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Стимуляция рецептора апопротеина В ведет к включению в клетке, поглощающей липопротеиды, метаболических защитных программ, предохраняющих от холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора понижается синтез собственного холестерина, активизируется его этерификация и дренажные механизмы, способствующие обратному транспорту холестерина. При отсутствии или недостаточной экспрессии рецепторов холестеринсодержащие субстраты все равно проникнут в клетку не специфически, благодаря слиянию липопротеидной частицы и плазматической мембраны. Клетки, лишенные возможности адаптироваться к избытку холестерина путем использования типовых, рецепторно-зависимых программ, подвергаются перегрузке эти субстратом. Ответная реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосуда, пытающихся «утилизовать» избыток холестерина для построения новообразованных мембран. Вследствие этого формируется атеросклеротическое поражение.