4. Молекулярные механизмы патогенеза атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит несколько стадий. Процесс начинается с повреждения эндотелия сосудов, причём повреждение может иметь различные механизмы. Важнейший механизм — повреждение эндотелия за счет изменённой структуры ЛПНП, например, в результате активации свободнорадикального ПОЛ в составе ЛПНП; повреждение провоцируется свободными радикалами, образующимися в процессе метаболизма или поступающими извне. В ходе ПОЛ в ЛПНП изменяется не только структура самих липидов, но и нарушается структура апопротеинов. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не регулируется количеством поглощённого холестерола, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются холестеролом и превращаются в «пенистые клетки», которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к образованию жировых полосок в стенке кровеносных сосудов. На этой стадии эндотелий сосудов может сохранять свою структуру. При увели­чении количества «пенистых клеток» происходит повреждение эндотелия сосудов. В норме клетки эндотелия секретируют простагландин, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. При повреждении кле­ток эндотелия тромбоциты активируются. Во-первых, они секретируют тромбоксан Аг (ТХ А,), который стимулирует агрегацию тромбоцитов, что может привести к образованию тромба в области атеросклсротической бляшки; во-вто­рых, тромбоциты начинают продуцировать пеп­тид — тромбоцитарный фактор роста, стимули­рующий пролиферацию ГМК. ГМК мигрируют из медиального слоя во внутренний слой арте­риальной стенки и способствуют таким обра­зом росту бляшки. Далее происходит прорас­тание бляшки фиброзной тканью (коллагеном, эластином); клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а холестерол откладывается в межклеточном пространстве. На этой стадии в центре бляшки образуются даже холестери­новые кристаллы. На последних стадиях разви­тия бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие про­свет сосуда, что приводит к острому наруше­нию кровообращения в соответствующем учас­тке ткани и развитию инфаркта. Чаще всего атеросклеротические бляшки развиваются в ар­териях миокарда, поэтому наиболее распрост­ранённое заболевание, развивающееся в резуль­тате атеросклероза, — инфаркт миокарда.

5. Биохимические основы лечения атеросклеро­за и предупреждения развития инфаркта миокарда

Важным лечебным фактором, снижающим риск развития гиперхолестсролемии и атеросклероза, является гипокалорииная и гипохолестсриновая диета. Поступление холестерола с пищей не дол­жно превышать 300 мг/сут.

Холестерол - стероид животного происхож­дения, поэтому он поступает в организм при употреблении животных жиров и жирного мяса. Растительная пиша не содержит холестерола, поэтому у людей среднего и старшего возраста она должна составлять основу рациона.

К лечебным и профилактическим факторам относят обогащение пиши полисновыми жир­ными кислотами семейства ш-3, уменьшающи­ми риск тромбообразования. Ненасыщенные жирные кислоты способствуют более быстрому выведению холестерола из организма, хотя ме­ханизм этого явления до конца не выяснен. В то же время доказано, что полиеновые кислоты подавляют синтез тромбоиитарного фактора ро­ста и таким образом замедляют развитие атсрос-клеротической бляшки.

Витамины С, Е, А, обладающие антиокеи-дантными свойствами, ингибируют псрскиснос (свободнорадикальное) окисление липидов в ЛПНП и поддерживают нормальную структуру липидов ЛПНП и их метаболизм.

Однако меры по исправлению диеты недо­статочны при лечении выраженной гиперхоле-стеролемии и атеросклерозе. Лечение гиперхо-лестеролемии, как правило, комплексное.

Один из принципов лечения — «размыкание» цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Для этого используют лекарства типа хо-лестирамина — полимера, который в кишечнике адсорбирует жёлчные кислоты, выделяется с фе­калиями и таким образом уменьшает возврат жёл­чных кислот в печень. В печени увеличивается захват холестерола из крови для синтеза новых жёлчных кислот. Препараты типа холестирамииа называют секвестрантами жёлчных кислот.

Наиболее эффективные препараты, применя­емые при лечении атеросклероза, — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Эти препараты — антиби­отики, например мевакор, н печени трансфор­мируются в активную форму (рис. 8-77) и эф­фективно ингибируют регуляторный фермент биосинтеза холестерола. Такие препараты могут практически полностью подавить синтез собствен­ного холестерола в организме. В этих условиях печень увеличивает захват холестерола из крови. Для этого в клетках печени почти вдвое увели­чивается синтез бел ков-рецепторов Л ПНП и, со­ответственно, увеличивается захват ЛПНП из крови. Таким образом концентрация холестеро­ла в крови даже у больных с гетерозиготной фор­мой семейной гиперхолестеролемии может быть доведена практически до нормы.

Лекарственные препараты — фибраты (кло-фибрат, фенофибрат) — ускоряют катаболизм ЛПОШ1, активируя ЛП-липазу. Эти препара­ты также активируют окисление жирных кис­лот в печени, уменьшая тем самым синтез три-ацилглицеролов и эфиров холестерола и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью. Клофиб-рат индуцирует синтез ферментов пероксисом, способных окислять жирные кислоты. Фибра­ты обычно применяют при сочетании гиперт-риглицеролсмии и гиперхолестеролемии. Для эффективного лечения атеросклероза применя­ют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.

Литература:

1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии (Учебник для студентов медицинских ВУЗов) – Спб., 2001. – ЭЛБИ – СПб, 688 с., илл.

2. Патобиохимия Под. ред.Е.А. Строева, В.Г. Макаровой, Д.Д. Пескова. М., 2002.

3. Биохимия: Учебник / Под ред. чл.-корр. РАН, проф. Е.С. Северина. – 5 изд., испр. и доп. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. – 768с.: ил.