8

Карагандинский государственный медицинский университет

Кафедра биологической химии

Учебное пособие

По теме «Врожденные и приобретенные нарушения обмена липидов. Атеросклероз. Нарушение процесса окисления жирных кислот»

Караганда 2009

СОСТАВИТЕЛИ: преподаватели Е.А. Колесникова, Ю.Э. Абдрахманова, Е.В. Позднякова

Рассмотрено на заседании кафедры

Протокол № _____ от _______________2009 г.

Зав. кафедрой _____________________проф. Л.Е. Муравлева

Врожденные и приобретенные нарушения обмена липидов. Атеросклероз. Нарушение процесса окисления жирных кислот

План

1. Характеристика вторичных гиперлипопротеинемий

2. Жировое перерождение печени

3. Нарушение процесса окисления жирных кислот

4. Молекулярные механизмы патогенеза атеросклероза

5. Биохимические основы лечения атеросклероза и предупреждения развития инфаркта миокарда

1. Характеристика вторичных гиперлипопротеинемий

Вторичные гиперлипопротеинемии сопровождают целый ряд заболеваний и клинических состояний.

Сахарный диабет (СД) вызывает модификацию ЛП (гликозилирование), повышение уровня ЛПОНП, в меньшей степени - ХМ. Увеличивается доля ТГ в ядре ЛП всех классов, изменяется спектр ЛПНП за счет нарастания менее плотных частиц.

Как правило, атерогенные сдвиги в обмене ЛП наблюдаются при II типе СД, то есть в условиях повышенного уровня инсулина и резистентности к нему. Инсулин играет сложную роль в метаболизме липидов:

1) активирует ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС;

2) стимулирует α-глицеролфосфатацилтрансферазу и образование ТГ из глюкозы или жирных кислот (в том числе в печени);

3) активирует ЛПЛ и вывод ТГ из плазмы крови;

4) ингибирует тканевую липазу и распад ТГ в жировой ткани.

Можно представить следующую цепь событий, приводящих к дислипидемии при СД: распад ТГ в жировой ткани и выход СЖК в кровь; поступление в печень больших количеств СЖК и глюкозы (проницаемость мембраны гепатоцитов для глюкозы не зависит от инсулина); активный синтез из них ТГ; усиление секреции ЛПОНП печенью и замедление и к разрушения в крови из-за снижения активности ЛПЛ; в итоге - значительное повышение уровня пре-β-ЛП в плазме. В клетках инсулин ингибирует лизосомальный протеолиз и таким образом нарушает распад ЛП и своевременное выведение их из плазмы.

Присутствуя в крови в большой концентрации длительное время, инсулин и сам выступает как фактор роста и активирует другие ростовые факторы, что приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, синтезу соединительной ткани.

Активирующееся при СД гликозилирование белков может быть ферментативным и неферментативным. Неферментативно гликозилируются:

- ЛП;

- Нв А; в результате повышается его сродство к кислороду и развивается гипоксия клеток, в том числе в артериальной стенке;

- белки крови, что не только нарушает соответствующие им функции (например, гемостатическую), но и повышает вязкость крови из-за удлинения периода полувыведения гликозилированных протеинов;

- структурные белки (коллаген, эластин и др.): базальные мембраны утолщаются, функция их меняется.

При ферментативном гликозилировании растет скорость использования глюкозы и образующихся из неё других моносахаридов (глюкуроновая кислота, глюкозамин и т.д.) в синтезе гликолипидов, гликопротеинов и протеогликанов - компонентов межклеточного матрикса, базальных мембран. Активация сорбитолового пути превращения глюкозы ведет к осмотическому набуханию клеток (в том числе - артериальных стенок) и нарушению их функций. Все эти процессы обусловливают более раннее и ускоренное развитие атеросклероза у больных СД.

Болезнь фон Гирке (глиогеноз I типа) характеризуется гипогликемией, которая снижает секрецию инсулина. Как и при СД, в крови таких больных повышается уровень ЛПОНП, в меньшей степени - ХМ, так как нарушено их разрушение малоактивной ЛПЛ и усилена секреция ЛПОНП печенью.

Обусловленное инсулинорезистентностью повышение секреции ЛПОНП наблюдается липодистрофии, акромегалии. Развитие IV типа ГЛП может наблюдаться и при стрессе (эмоциональном, при остром инфаркте миокарда, обширных ожогах, остром сепсисе). Недостаточность гормона роста и синдром Кушинга сопровождаются усилением как образования ЛПОНП, так и превращения их в ЛПНП с развитием II типа ГЛП.

Синдром X включает нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, ожирение, дислипопротеинемию, гипертензию и предрасположенность к развитию АС. Центральное нарушение - резистентность к инсулину и развивающаяся при этом гиперинсулинемия. В липопротеидном спектре крови наблюдаются атерогенные сдвиги; повышается концентрация ТГ и снижается уровень ХС ЛПВП; увеличивается число мелких плотных частиц во фракции ЛПНП.

Гипотиреоз, замедляя разрушение ЛПОНП и ЛППП, может сопровождаться разнообразными нарушениями в обмене ЛП, которые чаще соответствуют II а, II 6, иногда III и IV типам ГЛП.

IIа тип ГЛП развивается при острой интермиттирующей порфирии (механизм неясен), при нервной анорексии - из-за сниженной экскреции ХС и желчных кислот с желчью.

При нефротическом синдроме чаще встречается ГЛП II а, II б, но могут быть IV и V типы; наблюдаются гипоальбуминемия и гиперхолестеринемия.

Холестаз ведет к поступлению ХС и ФЛ желчи в кровь и появлению патологического ЛП - ЛП X (лецитин + ХС + альбумин + апо С + относительная недостаточность ЛХАТ, возможно, из-за избытка субстратов).

Злоупотребление алкоголем повышает ТГ и ЛПОНП в плазме (IV, редко V типы ГЛП). Впервые нарушается реципрокная связь между уровнем ЛПОНП и ЛПВП, так как концентрация α-ЛП в крови тоже растет. Однако до сих пор не доказано, защищают ли от АС повышенные таким образом ЛПВП. При хроническом потреблении больших доз алкоголя может наблюдаться нормальный и даже сниженный уровень ЛПВП, а в случае абстиненции развивается гипо-α-липопротеинемия. Часто потребление алкоголя ведет к поражениям печени и снижению обмена липидов и ЛП.

Острый гепатит может протекать с ГЛП IV типа, что вызвано снижением секреции ЛХАТ печенью. Сочетание II а типа ГЛП с гепатомой обусловлено отсутствием ингибирования синтеза ХС в печени пищевым ХС по механизму обратной связи.

I тип ГЛП сопутствует системной красной волчанке, при которой иммуноглобулины связывают гепарин и снижают тем самым активность ЛПЛ. Моноклональные гаммапатии (миелома, макроглобулинемия, лимфома) протекают с ГЛП III или IV типа, так как IgG или IgM образуют комплексы с ремнантами ХМ и/или ЛПОНП и таким образом тормозят их разрушение.