Карагандинский государственный медицинский университет
Кафедра биологической химии
Учебное пособие
По теме «Врожденные и приобретенные нарушения обмена липидов. Нарушение транспорта липидов. Понятие о модифицированных липопротеинах. Понятие о гипо, гипер – и дислипопротеинемиях»
Караганда 2009
СОСТАВИТЕЛИ: преподаватели Е.А. Колесникова, Ю.Э. Абдрахманова, Е.В. Позднякова
Рассмотрено на заседании кафедры
Протокол № _____ от _______________2009 г.
Зав. кафедрой _____________________проф. Л.Е. Муравлева
Врожденные и приобретенные нарушения обмена липидов. Нарушение транспорта липидов. Понятие о модифицированных липопротеинах. Понятие о гипо, гипер – и дислипопротеинемиях
План
1. Нарушение транспорта липопротеинов
2. Характеристика первичных гиперлипопротеинемий
3. Неклассифицированные дислипопротеинемии
4. Гиполипопротеинемии
5. Модифицированные липопротеины
1. Нарушение транспорта липопротеинов
Нарушение транспорта липидов проявляется в форме дислипопротеинемии (ДЛП). ДЛП - это изменение содержания ЛП в плазме (повышение, снижение, отсутствие) или появление необычных ЛП. Если ДЛП имеют генетическую природу, то это первичные заболевания семейного характера. Выраженность их подвержена влиянию факторов окружающей среды. Если ДЛП сопутствуют другим заболеваниям, то они называются вторичными.
Первая классификация гиперлипопротеинемий (ГЛП) была предложена Фредриксоном и одобрена ВОЗ в 1970 г. (табл. 1).
Таблица 1. Основные типы первичных гиперлипопротеинемий
Тип липо- протеинемии |
В плазме повышен уровень в основном |
|
Липопротеинов |
Липидов |
|
1 |
Хиломикроны |
Триглицериды |
2а |
ЛПНП |
Холестерин |
2б |
ЛПНП и ЛПОНП |
Холестерин и триглицериды |
3 |
Остатки (ремнанты ХМ и ЛППП) |
Триглицериды и холестерин |
4 |
ЛПОНП |
Триглицериды |
5 |
ЛПОНП и хиломикроны |
Триглицериды и холестерин |
2. Характеристика первичных гиперлипопротеинемий (глп)
I тип - семенная гиперхиломикронемия - характеризуется повышением ТГ и ХМ уже в детстве. Отношение ТГ:ХС в крови возрастает до 9:1. В основе патологии лежит снижение активности ЛПЛ в результате нарушения ее синтеза или дефицита ее активатора апо С-II. Это приводит к резкому повышению ХМ в плазме с последующим развитием панкреатита, т.к. ткань поджелудочной железы повреждается СЖК, которые высвобождаются из ТГ ХМ под действием панкреатической липазы. Снижение поступления пищевых ТГ в печень уменьшает секрецию ЛПОНП, но концентрация их в крови остается нормальной, так как расщепление их ЛПЛ тоже нарушено. В результате уровни ЛППП, ЛПНП и ЛПВП снижаются. Клинически I тип ГЛП проявляется повторяющимися приступами боли в животе вследствие острого панкреатита, ксантомами, гепатоспленомегалией. Риск атеросклероза (АС) не увеличивается. Среди лечебных мероприятии - снижение потребления ТГ до 50 г/д.
IV тип ГЛП: повышение ТГ и ЛПОНП вследствие усиления их образования и замедления распада. ЛПОНП большого размера, в них много ТГ; образование апо В-100 повышается. Уровень ЛПВП снижен. Увеличение синтеза ЛПОНП сопровождается снижением их превращения в ЛПНП. Однако ЛПНП мелкие и плотные, хуже связываются с ЛПНП-рецепторами, но очень хорошо - с протеогликанами аорты, то есть обладают атерогенными свойствами. Механизм повышенного образования ТГ ЛПОНП неясен, но у больных определяется высокий уровень инсулина и инсулинорезистентность. Целесообразно рекомендовать диету для снижения массы тела, ограничение сахара и алкоголя, физическую нагрузку.
V тип ГЛП сочетает черты IV и I типов, так как в крови повышается уровень и ЛПОНП, и ХМ вследствие дефицита апо С - II. Редко возникает в детстве. Проявляется приступами болей в животе (острый панкреатит), ксантомами, снижением толерантности к глюкозе; могут быть гиперурикемия, периферическая нейропатия. Часто после применения диеты V тип может перейти в IV.
II тип - семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - наиболее серьезная патология в обмене ЛП, так как при этом риск развития ИБС повышается в 10-20 раз по сравнению с нормой. В основе данного состояния - нарушение функции рецепторов ЛПНП. В 1985 г. американцам Brown и Goldstein была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установление причин семейной гиперхолестеринемии (СГХС, IIа тип ГЛП).
II тип ГЛП наследуется по аутосомно-доминантному типу и поражает 0,2% населения Земли. Гомозиготная форма СГХС встречается довольно редко, чаще - гетерозиготная. Известны четыре класса мутаций, разделенных на две группы:
- рецептор-негативные мутации (не синтезируются рецепторы).
- рецептор-дефицитные мутации (есть рецепторы, но они не могут правильно функционировать, так как нарушается транспорт апо В,Е - рецепторов из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи, расположение их на мембране или связывание ими ЛПНП).
Уже с рождения в плазме больных накапливаются ЛПНП. Концентрация ХС у гетерозигот в два раза больше нормы, у гомозигот - в четыре. Содержание ТГ при IIа в пределах нормы, при IIб повышается. Уровень ЛПВП может быть в норме, но у гомозигот снижается. У 60% рецептор-негативных гомозигот ИБС развивается в возрасте до 10 лет и потом прогрессирует, у рецептор-дефицитных гомозигот симптомы коронарной недостаточности возникают всегда после 10 лет. К другим ярким проявлениям раннего атеросклероза относят формирование уже в детстве и даже при рождении кожных и сухожильных ксантом, а позже - липоидиой дуги роговицы. Больные могут внезапно умереть в возрасте до 30 лет от острой коронарной недостаточности. При гетерозиготной форме СГХС все симптомы проявляются позже, чем у гомозигот.
Наиболее эффективное лечение - ЛПНП-аферез, то есть постоянное удаление ЛПНП из крови.
При недостаточности ЛПНП-рецепторов не только повышается уровень ЛПНП в крови, но и продлевается время их циркуляции, что способствует образованию измененных, модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Рецепторы ЛПНП связывают также ЛППП и тот подкласс ЛПВП, в котором есть апо Е. Более медленное удаление ЛППП при II типе ГЛП (только через нормально функционирующие апо Е-рецепторы) ведет к более значительному превращению их в ЛПНП.
К ГХС может вести и структурный дефект апо В-100, затрудняющий узнавание и связывание такого ЛПНП нормально функционирующими апо В, Е- рецепторами. В крови повышается уровень ЛПНП, а ЛППП выводятся нормально, так как связываются по апо Е с рецепторами ЛПНП. Клинические проявления близки тем, что наблюдаются при гетерозиготной форме СГХС.
III тип - семейная дис-β-липопротеинемия - характеризуется накоплением ремнантов ХМ и ЛПОНП (ЛППП) из-за нарушения их метаболизма по рецепторному пути. Причина - апо Е либо отсутствует, либо представлен не нормальным фенотипом ЕЗ/ЕЗ. а фенотипом Е2/Е2. реже Б2/ЕЗ или Е2/Е4; могут быть редкие изоформы апо Е2 и апо ЕЗ. Структурные аномалии апо Е или его отсутствие нарушают рецепторное связывание ремнантных форм ХМ и ЛПОНП с апо Е- и апо В, Е – рецепторами, что ведет к раннему атеросклерозу. Однако для развития болезни нужен не только дефект апо Е, но и метаболические нарушения, при которых повышается синтез ЛПОНП (ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз и т.д.). У больных замедлено превращение ЛППП в ЛПНП, но АС развивается, так как ремнантные частицы атерогенны и захватываются макрофагами. Клиническая картина: липоидная дуга роговицы, ксантелазмы, локтевые ксаномы, ладонные стрии, возможны снижение толерантности к глюкозе, острый панкреатит. При электрофорезе выявляется расширение «β-полосы», характерной для ремнантных частиц.