9

КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра биологической химии

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

По теме «Нарушение катаболизма отдельных аминокислот»

Авторы: д.б.н., профессор Муравлева Л.Е.,

преподаватель кафедры биохимии

Колесникова Е.А.

КАРАГАНДА 2009

Рассмотрено на заседании кафедры

Протокол № _____ от _______________2009 г.

Зав. кафедрой _____________________проф. Л.Е. Муравлева

Нарушение катаболизма отдельных аминокислот

План

1.Нарушение обмена фенилаланина

1.1 Фенилкетонурия

2. Нарушение обмена тирозина

2.1 Алкаптонурия («чёрная моча»)

2.2 Тирозинемии

2.3 Альбинизм

2.4 Болезнь Паркинсона

Рис 1. Пути превращения фенилаланина и тирозина в разных тканях

(Н4БП – тетрагидробиоптерин, Н2БП – дигидробиоптерин,

SАМ – S-аденозметионин)

1.Нарушение обмена фенилаланина

1.1 Фенилкетонурия

Болезнь была открыта в 1934 году норвежским врачом и биохимиком Феллингом (частота 1:10000). Присутствие фенилпировиноградной кислоты в моче больных детей он связал с обменом фенилаланина и развивающимся у таких пациентов слабоумием. Через 20 лет Джервес доказал, что при болезни Феллинга выпадает фенилаланингидроксилазная реакция. В результате из фенилаланина не образуется тирозин (рис. 1).

В норме 90 % фенилаланина расходуется на синтез белка и на превращение в тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток.

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (~10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин (рис. 2).

Рис. 2. Альтернативные пути катаболизма фенилаланина

Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути — превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ).

Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ — наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20—30 раз (в норме — 1,0-2,0 мг/дл), в моче — в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.

Клинические проявления.

Наиболее тяжёлые проявления ФКУ — нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания — 1:10000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Происходит конкурентное ингибирование активного транспорта многих аминокислот в нервные клетки высокими концентрациями фенилаланина. Нарушение аминокислотного состава ведет к ограничению биосинтеза белка. Аналогично избыток фенилаланина влияет на транспорт аминокислот в слизистой оболочке тонкого кишечника или на обратную реабсорбцию их в почечных канальцах. Нарушение транспорта 5-гидрокситриптофана приводит к уменьшению количества нейромедиатора серотонина. Ингибирование тирозиназы фенилаланином или «токсическими» метаболитами снижает образование меланина, чем объясняется неестественно светлый цвет волос и кожи у таких больных. Дефицит тирозина усиливается еще торможением фенилаланином транспорта этой аминокислоты через биологические мембраны. Это сокращает в свою очередь источник нейроактивных производных тирозина, которые синтезируются в норме, в частности, катехоламинов (адреналин, норадреналин).

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) — следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н₄БП.

Клинические проявления близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания — 1—2 случая на 1 млн. новорождённых. Н₄БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез нейромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью («злокачественная» ФКУ).

Диагностика ФКУ.

Экскреция фенилпирувата с мочой достигает 1-2 г/сутки, фенилацетилглутамина до 2-3 г/сутки.

Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче.

Одним из методов диагностики ФКУ является реакция с хлоридом железа. Свежая моча + несколько капель 5% хлорида железа (III) - оливково-зеленая окраска.

Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак 10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фенилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%.

В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).

Лечение.

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Поскольку все природные белки содержат 3-6% фенилаланина, производится не содержащий фенилаланина гидролизат. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. В зависимости от возраста ребенка необходимо принимать еще около 2-6 г биологически полноценного белка, чтобы компенсировать минимальную потребность в фенилаланине - 15-30 мг на 1 кг массы тела. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летне­го возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты». Введение тетрагидробиоптерина при определенном типе гиперфенилаланинемии снижает уровень фенилаланина в крови, но не влияет на общее состояние ребенка, т.к. он не проникает через гематоэнцефалическнй барьер, поэтому эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.