МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ и НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ТОМСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Р.Р. Ахмеджанов

Курс лекций по дисциплине

Фундаментальные основы и современные проблемы биофармации

Томск 2012

Содержание

ВВЕДЕНИЕ. БИОФАРМАЦИЯ - ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ	3
Лекция 1. Основные термины и понятия фармацевтической технологии и биофармации
ЛЕКЦИЯ 2 БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
ЛЕКЦИЯ 3 ВОПРОСЫ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
ЛЕКЦИЯ 4 Методы оценки биодоступности in vitro
ЛЕКЦИЯ 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ формы нового поколения
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение. Биофармация - теоретическая основа технологии лекарств

Современная наука о лекарствах (лекарствоведение) подразделяется на два самостоятельных раздела: фармакологию, как науку изучающую действие лекарственных веществ на организм и фармацию.

Термин «фармация» происходит от древнегреческого «фармакон» - лекарство. Фармация - это целый комплекс наук, которые изучают вопросы связанные, в том числе с созданием новых лекарственных препаратов и их анализом, разработкой новых теорий, технологий и методов получения лекарственных форм, изучением природных ресурсов и переработкой их в лекарственные препараты и т.д.

За последние десятилетия произошли серьезные изменения во взглядах на оценку качества лекарств и методы их приготовления. Основными требованиями, предъявляемыми к лекарствам, являются их эффективность, безопасность и качество, которые, соответственно, обеспечиваются:

- высокой терапевтической эффективностью и удобством применения;

- максимальным устранением побочных эффектов: отсутствием общетоксического действия, отсутствием специфических токсических свойств (антигенность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность, лекарственная зависимость, пирогенность);

- соответствием требований НД, включая биофармацевтические показатели.

Кодекс профессиональной практики (правила GLP, GCP, GMP, GDP, GPP) регулирует все этапы жизненного цикла лекарства, включая его разработку, производство и реализацию (Таблица 1).

Таблица 1 Основные стандарты «надлежащей практики» в фармацевтическом секторе

Этап жизненного цикла лекарственного средства	Стандарт
Доклинические исследования по разработке новых препаратов	Правила доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ (Good Laboratory Practice, GLP)
Клинические испытания	Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice, GCP)
Производство	Правила организации производства и контро-ля качества лекарственных средств (Good Manufacturing Practice, GMP)
Оптовая торговля	Правила оптовой торговли (распределения) лекарственными средствами (Good Distribution Practice, GDP)
Розничная торговля и работа аптек в целом	Правила фармацевтической (аптечной) прак-тики (Good Pharmacy Practice, GPP)

Доклинические (лабораторные) исследования проводятся разработчи-ком лекарственных средств по правилам GLP на лабораторных животных. Исследуется общетоксическое действие лекарственных средств в остром и хроническом эксперименте, а также специфическая фармакологическая активность. В Российской Федерации требования к этому этапу создания лекарственных препаратов регулируются Федеральным законом № 184 «О ТЕХНИЧЕСКОМ РЕГУЛИРОВАНИИ» от 18 декабря 2002 года, в частности Общим техническим регламентом «О безопасности лекарственных средств» (Глава 2. Требования к процессу доклинических исследований ЛС) и приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». Этими документами определены принципы проведения доклинических исследований лекарст-венных средств, предусмотрена организация и порядок функционирования системы обеспечения качества доклинических исследований, регламентированы требования к помещениям, оборудованию, персоналу, тест-системам (лабораторным животным), к исследуемым и стандартным препаратам. Приказом также предусмотрены порядок планирования и проведения исследований, стандартные операционные процедуры по их выполнению, записи результатов и отчет о проведенных исследованиях. Методической основой доклинических исследований служат утверждаемые МЗ Указания по проведению таких работ. Качество лабораторных исследований по разработке новых лекарственных средств в значительной степени определяет основные характеристики будущих препаратов.

Клинические испытания в Российской Федерации РФ регламентируются Отраслевым стандартом ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» и Национальным стандарт «Надлежащая клиническая практика», утвержденным приказом ФА по техническому регулированию и метрологии 232-ст от 27.09.2005. Общие требования к проведению клинических испытаний изложены также в Главе 2 Общего технического регламента - О безопасности лекарственных средств» (Требования к процессу клинических исследований ЛС). Указанными доку-ментами определены порядок выдачи разрешений на проведение клинических исследований, требования, предъявляемые к юридическому лицу, организующему клинические исследования, к комитетам по этике (являющихся гарантом защиты прав субъектов, подвергающихся биомедицинским исследованиям), к медицинской организации, проводящей клинические исследования, к исследователю. Должны соблюдаться требования по обеспечению прав безопасности и охраны здоровья участни-ков исследований, требования к производству, расфасовке, маркировке и кодирова-нию, учету, хранению, использованию исследуемого лекарства, требования к проведению, организации мониторинга клинического исследования и его независимой оценки соответствия, требования к основным документам клинического исследования. Клиническое изучение новых лекарственных веществ и лекарственных препаратов осуществляется в пять фаз. Объектом исследования в первых двух фазах является активная субстанция. В третьей и четвертых фазах объект исследования – лекарственное вещество в соответствующей лекарственной форме. В первой фазе изучают действие лекарственного вещества на организм человека. Исследования проводят открытым или слепым методами (испытание фармакологического средства с использованием плацебо или стандартного лекарственного средства, о свойствах принимаемого вещества больной не знает). Определяют однократное воздействие различных доз на здоровых добровольцах, чтобы выявить дозозависимую переносимость и безопас-ность, а так же проводят пробные фармакокинетические исследования (всасывание, распределение лекарственных веществ). Во второй фазе проводят клинические исследования лекарственной субстанции с участием больных. Используют слепой, двойной (об этом не знает ни больной, ни штат исследования) или простой метод. Изучается определенный диапазон доз лекарственного вещества, предназначенного для лечения данного заболевания, с целью проверки эффективности и переносимости. Результаты сравнивают с плацебо. В исследовании принимают участие сотни больных, время лечения невелико. Испытания проводят в течение двух лет на разных больных. Устанавливается минимально эффективная доза и режим дозирова-ния. Изучают фармакокинетику и фармакодинамику при использовании разных доз субстанции. Третья фаза − широко контролируемые терапевтические исследования. После определения эффективности и переносимости больным выбранной дозы (во второй фазе) изучают лекарственную форму с активным ингредиентом. Лекарственная форма должна соответствовать планируемой для промышленного производства и изучается на сотнях и тысячах пациентов сроком до полугода и более. Лекарство сравнивается с плацебо или близким уже зарегистрированным препаратом. На основании достигнутого опыта могут изменяться пропись и технологические инструкции. По результатам исследования принимается решение о регистрации лекарства. Врачи получают полное представление об эффективности лекарственной формы с активным веществом и безопасности лечения. Четвѐртая фаза – маркетинговые исследования, которые проводятся в ходе регистрации и после появления препарата на рынке. В исследовании принимают участие десятки тысяч больных, проходящих лечение в условиях стационара. Изучаются вопросы использования лекарств, накапливается опыт их применения, позиционирование на рынке. Конечной целью в третьей и четвѐртой фазах может быть конкретный терапевтический эффект (устранение инфекции, снижение припадков у больных эпилепсией) и регистрация фармакодинамических реакций (понижение артериального давления, уменьшение содержания липидов и другие). Пятая фаза – пострегистрационный надзор. Собираются и анализируются побочные действия препаратов при длительном пользовании. Составляются обзоры по безопасному применению.

Для создания конкурентоспособного лекарственного средства требуется от 13 до 20 лет, на что затрачивается до 500 млн. долларов. Из 10 тысяч вновь синтезированных соединений только одно становится лекарственным препаратом.

Такие последовательно проведенные в обязательном порядке разнообразные исследования формируют целый ряд преимуществ оригинальных лекарственных средств (брэндов):

• доказанная эффективность;

• доказанная безопасность;

• инновационность;

• воспроизводимость эффекта;

• жесткий контроль качества.

Также жестко регламентируется оценка биоэквивалентности воспроизведенных (дженерики) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств.

Одной из ведущих составляющих в разработке оригинальных лекарственных препаратов, совершенствовании уже имеющихся и обеспечении контроля их качества фармации является биофармация - наука изучающая влияние фармацевтических, биологических и других факторов на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Основной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учетом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм. Соответственно, получение эффективных и безопасных лекарств невозможно без знания принципов и закономерностей биофармации.

На сегодняшний день научные исследования в биофармации развиваются по следующим направлениям:

- Разработка экспериментальных и теоретических основ биофармацевтического скрининга;

- Изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах;

- Изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов;

- Изучение механизмов биофармацевтических процессов происходящих при взаимодействии компонентов лекарственной формы с белками и липидами клеточных мембран;

- Разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных веществ в различных средах организма;

- Поиск новых модуляторов биодоступности;

- Создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ

- Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов

Лекция 1. Основные термины и понятия фармацевтической технологии и биофармации

Как уже было сказано выше, основным смыслом биофармации является теоретическое и экспериментальное обоснование и совершенствование технологии лекарственных форм. Как наука, биофармация оперирует целым рядом специфических терминов и понятий, без которых невозможно понмание ее основных закономерностей.

Технология лекарств - это наука о теоретических основах и производственных процессах переработки лекарственных средств, в лекарственные понимание препараты (лекарства) путем придания им определенной лекарственной формы на основании установленных физических, химических, механических и других закономерностей. Слово «технология» происходит от гр. techne — мастерство, умение и logos — наука, учение. В дословном переводе «технология лекарств» означает «учение про умение готовить лекарства».

Базовыми понятиями технологии лекарств так и биофармации являются: фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и лекарственный препарат.

Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью. Оно после получения положительных результатов клинических испытаний и разрешения уполномоченного на то органа к медицинскому применению получает название лекарственного средства.

Лекарственное средство - это фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны для применения с целью лечения, предупреждения и диагностики заболевания человека или животного.

Лекарственные средства представляют значительную группу самых разнообразных веществ, отличающихся своим внешним видом, происхождением и составом. Они могут быть растительного и животного происхождения, органической и неорганической природы, веществами индивидуальными и сложными, иметь разное агрегатное состояние и т. д. В целях систематизации лекарственные средства, исходя из их состава, можно разделить на две группы:

1.Лекарственные вещества.

2.Лекарственное растительное и животное сырье (и средства микробного

происхождения).

Лекарственное вещество - это лекарственное средство, представляющее собой индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество (продукт жизнедеятельности микроорганизмов или растений).

В современной фармации к лекарственным веществам относят:

- Химические и химико-фармацевтические вещества – продукты синтеза или очищенных природных веществ;

- Витамины - индивидуальные химические соединения или экстракты и концентраты;

- Антибиотики - являются продуктами жизнедеятельности различных микрорганизмов;

- Органотерапевтические вещества - комплексы биологически активных веществ выделяемых из органов и тканей животных организмов;

- Вещества из растительного и животного сырья - эфирные и жирные масла, жиры, получаемые из частей растений и животных, а также измельченные части растений и животных;

- Галеновые препараты - настойки, экстракты, масла, сиропы, ароматные воды, а также извлечения освобожденные от баластных веществ (новогаленовые препараты);

- Иммунологические вещества – вакцины, сыворотки антигены, антитела;

- Вещества радиоактивных изотопов;

Лекарственное сырье — представляет собой природные вещества в необработанном виде или подверженные простой, исходной обработке и, требующие при применении той или иной переработки или очистки. Они применяются для получения лекарственных препаратов, как в условиях аптеки, так и химико-фармацевтических предприятий. К данной группе относят лекарственное растительное сырье (высушенные травы, листья, цветы, корни, кора и другие органы лекарственных растений) и лекарственному сырью природного происхождения (например, продукты пчеловодства).

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата, придания ему определенных свойств. В технологии лекарств разрешается использовать только вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: Государственной фармакопеей, фармакопейными статьями (ФС), временными фармакопейными статьями (ВФС).

К вспомогательным веществам предъявляется целый ряд жестких требований: безвредность и биосовместимость; необходимые технологические свойства; отсутствие химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными материалами и оборудованием; экономическая доступность и т.д.

Сравнительно недавно, вспомогательные вещества рассматривались лишь только как индифферентные наполнители, формообразователи. В настоящее время доказано, что вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать или снижать ее, или вообще изменять характер терапевтического действия. - вспомогательные вещества обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы лекарственного вещества, условий получения и хранения лекарственной формы они способны вступать во взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. п.). Поэтому изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспомогательных веществ, которые в последующем будут составлять композицию конкретной лекарственной формы данного препарата. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, задачей которого является выбор вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия. Используя различные вспомогательные вещества, можно создать лекарственные формы с улучшенным вкусом и заданными свойствами, например, обеспечивающие локализацию и продолжительность действия, определенную скорость всасывания лекарственных веществ.

Лекарственная форма - это придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Из лекарственных средств готовят самые разнообразные лекарственные формы в виде таблеток, капсул, мазей и суппозиториев и т. д. В зависимости от назначения и путей введения в организм (через рот, в прямую кишку, внутримышечно и т. д.), а также учитывая физико-химические свойства, лекарственным средствам придают определенное агрегатное состояние (твердое, жидкое, мазеобразное) и определенную внешнюю форму.

Лекарственная форма и лекарственное средство представляют собой две формы одного и того же содержания - лекарственного вещества. Лекарственные формы - это те же лекарственные вещества, но уже получившие соответствующее агрегатное состояние, внешнюю форму, имеющие определенное назначение больному.

Правильно подобранная и приготовленная лекарственная форма обеспечивает более быстрое и сильное действие лекарственного вещества, а неудачная — может уменьшить его, свести на нет, а иногда вызвать ухудшение состояния больного. В результате ценные лекарственные вещества будут применены без какой-либо пользы для больного. Таким образом, становится очевидным, что не только содержание, но и форма, придаваемая лекарственным средствам, имеет большое значение и влияет на их фармакологические свойства.

Лекарственный препарат (лекарство) - это лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Это готовый продукт, расфасованный, упакованный, маркированный, имеющий определенное медицинское назначение и установленный срок годности.

Лекарственные препараты готовят из лекарственных средств, придавая

им удобное для медицинского применения состояние (лекарственную форму), в котором достигается необходимый лечебный эффект.

Пути введения лекарственных препаратов в организм оказывают существенное влияние на скорость поступления лекарственных препаратов в системный кровоток и выделения из организма, на длительность и характер действия лекарственных препаратов.

К наиболее распространенным путям введения лекарственных препаратов относятся:

- Введение через рот (per os) – в виде таблеток, капсул, микстур и тд;

- Введение в прямую кишку (per rectum) - в виде суппозиториев и растворов;

- Сублингвальное введение (sub lingva) – в виде сублингвальных таблеток. Некоторые лекарственные средства можно вводить в организм, пользуясь всасывающей способностью подъязычного участка. Этот метод применяется для введения препаратов, употребляемых в малых дозах, например, нитроглицерин, половые гормоны, валидол и т. п.;

- Инъекционное введение – в виде инъекционных растворов для внутримышечного, подкожного, внутривенного введения;

- Ингаляционный способ - введение лекарств при помощи вдыхания, как правило в виде аэрозолей;

- Введение через кожу – в виде мазей, линиментов и кремов.

Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных веществ. Исследование этих закономерностей in vivo с использованием математического моделирования указанных процессов. Оценка фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

Биофармация. Впервые термин «биофармация» (biopharmaceutics) появился в США в 60-х годах ХХ столетия благодаря работам американских ученых Леви и Вагнер, которые в составе токсикологической группы ВОЗ при ООН занимались сбором и анализом летальных исходов при лечении антикоагулянтами (США), противоэпилептическими средствами (Австралия), сердечными гликозидами (Германия). Было установлено, что лекарственные препараты одного состава, но произведенные разными фармацевтическими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью - были «терапевтически неэквивалентны». Выяснилось, что это было обусловлено целым рядом причин (фармацевтических факторов), которые имеют биологическое значение: физико-химическими свойствами лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ, особенностями технологических процессов. С этого момента лекарственные препараты стали рассматриваться не как некая механическая смесь лекарственных и вспомогательных веществ, а как сложные физико-химические системы способные взаимодействовать с биологическими системами.

В настоящее время все факторы влияющие на лечебные эффекты лекарственных препаратов подразделяют на экзогенные и эндогенные. К экзогенным относятся фармацевтические факторы (связанные с лекарственным препаратом), и факторы окружающей среды (сезоны года, температура, освещенность). Эндогенные (медико-биологические) факторы обусловлены особенностями организма. К эндогенным факторам относят физиологические, патофизиологические, клинические факторы.

Исходя из вышесказанного можно дать следующее определение биофармации как науки:

Биофармация - наука изучающая влияние фармацевтических, биологических и других факторов на биологическую доступность и терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.