Гематология

1. Наличие ЖДА наиболее вероятно при сочетании минимум 3 синдромов (анемического, сидеропенического, поражения ЖКТ) и характерного лабораторного признака - гипохромной анемии.

Для B12 дефицитной наиболее характерна гиперхромия эритроцитов , анемический синдром, синдром поражения ЖКТ, поражение НС.

Для гемолитической анемии характерна: нормохромия, анемический синдром, желтуха,спленомегалия.

Для апластической анемии: анемический синдром, геморрагический, язвенно-некротический, нормохромия.

2. По ЦП:

нормохромные (0,86 – 1,1)

гипохромные (меньше 0,86)

гиперхромные (больше 1,1)

Цветовой показатель рассчитываться по формуле:

Нв (г/л) * 3 / (три первых цифры от числа эритроцитов).

3. По регенераторной способности костного мозга анемии делят на:

Регенераторные (ретикулоциты в норме (0,5—2 %) обычно так бывает при постгеморрагической анемии.

Гипорегенераторные характерное количество ретикулоцитов ниже 0,5 % для Железодефицитной и B12-дефицитной анемии.

Арегенераторные, отсутствие ретикулоцитов, это апластическая анемия.

Гиперрегенераторная более 2 %, (гемолитическая анемия).

4. 1.Нормализация уровня Hb с использованием суточной дозы 200-300 мг элементарного железа;

2.Насыщение запасов железа (до 54 нормализации уровня сывороточного железа и/или ферритина сыворотки) с использованием 100-150 мг элементарного железа в сутки.

5. 1.Цианкобаламин назначают по 1000 мкг в/м в течение 3–4 дней, после чего наблюдается увеличение ретикулоцитов, максимальный подъем которых имеет место на 5–8 день (ретикулоцитарный криз).

2.Дозировка В12 снижают до 500 мкг в сутки.

6. Для лечения Апластической анемии тяж.ст., назначают: переливание эритроцитарной массы , она используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (гемоглобин менее 80 г/л) или опасной для жизни (гемоглобин менее 65 г/л).Так же применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Если трансплантация не является методом лечения, то лошадиный антитимоцитарный глобулин и циклоспорин.

7. Для купирования гемолитического криза назначают дексаметазон 40 мг внутривенно 3–5 дней с последующей отменой к 7–9 дню. Проводят дезинтоксикационную и симптоматическую терапию (профилактика ОПН, ДВС-синдрома, по показаниям антибактериальная терапия), по жизненным показаниям - трансфузионную терапию эритроцитной массой (ЭМ), индивидуально подобранной по пробе Кумбса. При неэффективности преднизолона используют ритуксимаб (Мабтера) 375 мг/м2 внутривенно.

8. Критерии ремиссии 1. В костном мозге количество бластных клеток не превышает 5%, лимфоцитов – не более 30%, соотношение прочих ростков приближается к норме, мегакариоциты обнаруживаются. 2. В крови – гемоглобин не менее 100 г/л, количество гранулоцитов не менее 1,5х109 /л, тромбоцитов не менее 100х109 /л, бластные клетки не обнаруживаются. 3. Отсутствие симптомов, связанных с лейкозом: нормальные размеры лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек и др. органов. 4. Нет клинических признаков нейролейкемии и состав спинномозговой жидкости нормален.

Критерии криза: при наличии 20% и более бластных клеток в миелограмме

9. Для ХМЛ характерно: 1. Лейкоцитоз за счет клеток гранулоцитарного ряда, с повышением количества эозинофилов и базофилов, снижение содержания щелочной фосфатазы в лейкоцитах периферической крови. 2. Гиперурикемия по данным биохимического исследования сыворотки крови. 3. Уровень t (9;22) 95% и больше по результатам стандартной цитогенетики в метафазных пластинках. 4. Транскрипт BCRABL1 в сыворотке крови по данным количественной ПЦР (в реальном времени – до 100%) или качественной.

Ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб мезилат, нилатиниб, дазатиниб), Иммуномодуляторы (интерферональфа)

10. Критерии хронической фазы (ВОЗ, 2008): нет ни одного из критериев фазы акселерации.

Критерии фазы акселерации (ВОЗ, 2008): 1. Бластов в периферической крови или в костном мозге по данным миелограммы 10–19%. 2. Базофилов 20% и более. 3. Тромбоцитопения 1000×109 /л, не отвечающий на терапию. 5. Увеличение селезенки, лейкоцитоз, не отвечающие на терапию. 6. Цитогенетические признаки клональной эволюции – появление дополнительных генетических аномалий, отсутствующих на момент установления диагноза.

Критерии бластного криза (ВОЗ, 2008): 1. Бластов в периферической крови или в костном мозге 20% и более. 2. Экстрамедуллярная миелоидная гематосаркома.

Стадия	Характеристика
А	Содержание Нв более 100 г/л, тромбоцитов – более 100 х 109 /л; увеличение лимфоузлов в 1-2 областях.
В	Содержание Нв более 100 г/л, тромбоцитов – более 100 х 109 /л; Увеличение лимфоузлов в 3-х и более областях.
С	Содержание Нв менее 100 г/л, тромбоцитов – менее 100 х 109 /л 128 при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения селезенки и печени.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p (Ia). Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющих показания к началу терапии. Hе рекомендуется проводить исследование FISH пациентам, у которых нет показаний к началу терапии. Кроме того, желательно исследовать наличие t(11;14), t(11q;v), +12, del(11q), del(13q). Для постановки диагноза хронического лимфолейкоза требуется анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Диагноз устанавливается при выявлении более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови. Клетки ХЛЛ экспрессируют антиген CD5 и В-клеточные маркеры CD19, CD20, и CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b на клетках ХЛЛ ниже, чем 8 8 на нормальных В-лимфоцитах. Для лимфомы из клеток мантийной зоны также характерна экспрессия CD5, но не характерна экспрессия CD23.В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз характеризуется высокой экспрессией CD20; на клетках В-ПЛЛ в 50% случаев отсутствует CD5. В мазке крови клетки ХЛЛ выглядят как лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром и частично агрегированным хроматином, без отчетливого ядрышка. Возможна примесь более крупных атипичных клеток, клеток с расщепленными ядрами и пролимфоцитов, это не противоречит диагнозу ХЛЛ. При выявлении более 55% пролимфоцитов в крови диагностируется В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток – теней Гумпрехта. Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопений при условии, что число В-лимфоцитов в крови не превышает 5 х 109 /л. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла. В гистологических препаратах морфологический субстрат представлен диффузным ростом небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, без отчетливых ядрышек. В срезах ткани лимфатического узла нередко присутствуют фолликулоподобные структуры – псевдофолликулы, так называемые зоны роста, представленные увеличенным количеством параиммунобластов, клеток с морфологией пролимфоцитов с различимыми ядрышками. Псевдофолликулы могут демонстрировать слабую ядерную экспрессию Cyclin D1. ХЛЛ или лимфому из малых лимфоцитов можно заподозрить у пациента с небольшим лимфоцитозом, но числом В-лимфоцитов <5*109/л в крови. Если по данным физикального обследования, КТ у пациента не выявляется лимфаденопатии, спленомегалии, а также нет цитопении, диагностируют моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МBКЛ).

12. Схема RCF включает в себя(Rituximabum Cyclophosphamidum Fludarabinum)

Ритуксимаб - фармакологическое действие - противоопухолевое. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6–9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

Циклофосфами́д — противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Флударабин — Противоопухолевый препарат. Содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А), который захватываясь клетками, затем внутриклеточно рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК- полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза К с последующим снижением белкового синтеза.

13. Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит > 45%), которые сохраняются более 2 месяцев, должны быть обследованы для исключения миелопролиферативного заболевания. Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А) [44]. Большие критерии: 1. Гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения объема циркулирующих эритроцитов∗. 2. Мутация гена JAK2 V617F или в 12 экзоне. Малые критерии: 1. При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза. 2. Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений. 3. Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного без добавления ЭПО. Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев.

14. При установлении диагноза симптоматической ММ должны присутствовать следующие критерии: 1. Плазматические клетки в костном мозге 10% и более и/или плазмоклеточная опухоль в биопсийном материале пораженной ткани. 2. Моноклональный белок в сыворотке крови и/или в моче (за исключением пациентов с несекретирующей ММ). 3. Один или более следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией: • гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл [> 2,65 ммоль/л]), • почечная недостаточность (креатинин > 2 мг/дл [> 177 мкмоль/л]), • анемия (Hb < 10 г/дл или на 2 г/дл ниже нормального уровня Hb), • поражение костей (остеолитические поражения, остеопороз или патологические переломы). К другим симптомам, наиболее часто сопровождающих ММ, относят амилоидоз, рецидивирующие инфекции чаще 2 раз за 12 месяцев, синдром гипервязкости крови.

Критерии органного поражения, ассоциированного с миеломной болезнью (CRAB):

Са (calcium) – гиперкальциемия (содержание кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы или более 2,75 ммоль/л);

R (renal insufficiency) – почечная недостаточность;

А (anaemia) - анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л);

В (bone lesions) – очаги лизиса в костях или остеопороз.

15. Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается. Для лечения первичных пациентов ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК. При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать также сопутствующие заболевания больного и осложнения ММ. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклиновые антибиотики. Для лечения больных с почечной недостаточностью терапией выбора является сочетание бортезомиба и дексаметазона. Если на момент диагностики тяжесть состояния больного была обусловлена не только распространенным опухолевым процессом, но также септическими осложнениями, кровотечением, диабетом, гепатитом, то индукционная противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

16. Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек. Кожные кровоизлияния могут иметь 207 вид экхимозов: они чаще наблюдаются на конечностях и туловище, главным образом, по передней поверхности; часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания чаще возникают на ногах. Кровоизлияния бывают иногда на лице, в конъюнктиве, на губах. Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровохарканье. Кровотечения при удалении зубов возникают сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней.

При гемофилии чрезвычайно тяжелы и опасны обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы.

Опасны и почечные кровотечения, которые могут приводить больного к крайней степени анемизации. Профузные желудочно-кишечные кровотечения при гемофилии могут быть спонтанными, связанные с приемом препаратов, вызывающих эрозирование слизистой оболочки желудка Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом анальгетиков, нарушающих функцию тромбоцитов

При ДВС геморрагический синдром выражен: носовыми, десневыми кровотечения; «синяками» на коже; кровотеченими из желудочно-кишечного тракта; маточными кровотечениями; кровоизлияниями во внутренние органы; кровотечениями из мест инъекции.

17. Гемофилия в тесте АПТВ/АЧТВ. Для гемофилии характерно увеличение АЧТВ при сохранении других показателей в пределах нормальных значений

Диагноз ИТП является диагнозом исключения. ИТП – изолированная тромбоцитопения менее 100,0х109 /л в двух и более анализах крови без наличия какого-либо заболевания

18. Лечение по требованию – вид лечения, при котором концентрат фактора свертывания крови вводят при первоначальных признаках кровотечения. Его цель – остановка возникших кровоизлияний/кровотечений. Этот вид лечения так же, как профилактическое лечение, предполагает введение фактора свертывания на дому. Дозу фактора свертывания Х (МЕ) рассчитывают по формулам. Разовая доза препарата для гемофилии А: 1. При тяжелой форме: X = М × L × 0,5; 2. При средней и легкой формах: X = М × (L – Р) × 0,5. 215 Разовая доза препарата для гемофилии В: 1.При тяжелой форме: Х = М × L × 1,2; 2. При средней и легкой формах: Х = М × (L – Р) × 1,2; где М – масса тела больного, кг; L – процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; Р – исходный уровень фактора у больного до введения препарата.

Фактор свертывания крови IX	Агемфил В Аимафикс Бебулин ТИМ 4 Иммунин Мононайн Октанайн Октанайн Ф (фильтрованный) Репленин-ВФ
Фактор свертывания крови VII	Фактор VII (Фактор свертывания крови VII)
Фактор свертывания крови VIII	Агемфил А Антигемофильный фактор человека-М (AHF-M) Бериате Гемоктин Гемофил® М Иммунат Коэйт-ХП Коэйт®-ДВИ Криобулин ТИМ 3 Криопреципитат ЛонгЭйт Октави Октанат Фанди® Хематэ П Эмоклот Д.И.
Факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации	Уман Комплекс Д.И.
Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]	Коаплекс Конайн 80 ОКТАПЛЕКС® Протромплекс 600

19. Трансфузии тромбоцитов нежелательны из-за риска аллоиммунизации, однако в виде исключения применяются при массивном и/или некупируемом кровотечении (особенно в головной мозг) или оперативном вмешательстве.  

1)тромбоцитопения <30 000/мкл у пациентов с клинически значимым кровотечением (2-й класс по данным ВОЗ, напр. длительное кровотечение из носа, обильное кровотечение из кожи, кровавая рвота, дегтеобразный стул);

2) тромбоцитопения <50 000/мкл в случае сильного кровотечения (3 и 4 классы по данным ВОЗ, или любого требующего переливания эритромассы, вызывающего нестабильность гемодинамики или сильного кровотечение в полости тела, вызывющего симптоматическую дисфункции органа или необходимость вмешательства);

3) тромбоцитопения <100 000/мкл в случае кровотечения в органах, где оно может быть особенно опасным (ЦНС, глазное яблоко), и постоянные кровотечения, требующие переливания эритромассы.

20. I фаза — гиперкоагуляция. Потеря факторов свертывающей системы в процессе обильного кровотечения приводит к удлинению времени образования сгустка и его ретракции, удлинению времени капиллярного кровотечения. Лабораторные показатели: уменьшение времени свертывания крови, тромбинового времени, положительный этаноловый тест.

II фаза — гипокоагуляция. При геморрагическом шоке в фазе спазма венул и артериол (клинические проявления: дегидратация, бледные и холодные кожные покровы, признаки острой почечной недостаточности) в капиллярах развивается расслоение плазмы и форменных элементов — «сладж»-феномен. Агрегация форменных элементов, обволакивание их фибрином сопровождаются потреблением факторов свертывания крови и активацией фибринолиза. Лабораторные показатели: умеренная тромбоцитопения (до 120×109/л), тромбиновое время 60 с и больше, резко положительный этаноловый тест.

III фаза — потребления с активацией местного фибринолиза. Афибриногенемия в сочетании с выраженной активацией фибринолиза. При этой фазе рыхлые сгустки крови в месте кровотечения быстро (в течение 15-20 мин) лизируются на 50 %. Лабораторные показатели: увеличение времени свертывания крови, тромбинового времени, уменьшение тромбоцитов до 100×109/л, быстрый лизис сгустка.

IV фаза — генерализованный фибринолиз. Капиллярная кровь не свертывается, отмечаются паренхиматозное кровотечение, петехиальные высыпания на коже и внутренних органах, гематурия, выпот в синовиальные полости и терминальные изменения в органах и системах.