Гликозаминогликаны

Гликозаминогликаны (ГАГ) или по старой терминологии – мукополисахариды, получаются из моносахаридов в результате анаболических реакций. Это гетеросополимеры гексуроновых кислот (глюкуроновой, идуроновой - получаемых из соответствующих моносахаридов) и других производных глюкозы и галактозы - аминосахаров (галактозамин, глюкозамин). Молекулы ГАГ – это цепи повторяющихся димеров гексуроновой кислоты и аминосахара. В некоторых из них вместо гексуроновой кислоты может стоять галактоза (например, в дерматансульфате). Компоненты ГАГ часто (за исключением гиалуроната) сульфатированы и всегда ацетилированы. Отдельные ГАГ отличаются композицией димеров, внутридимерными и междимерными связями, степенью ацетилирования и сульфатирования сахаров. Все они синтезируются на белковой матрице-затравке, к которой крепятся через остаток ксилозы. Этот процесс происходит в аппарате Гольджи фибробластов, хондроцитов, остеобластов, гладкомышечных, тучных и многих других мезенхимальных клеток. В синтезе ГАГ участвует большое семейство высокосубстратспецифичных энзимов – гликозилтрансфераз, нанизывающих моносахариды, переносимые с нуклеотид-сахаров, на олигосахаридный акцептор. Во время синтеза, с участием сульфатаз и активной формы сернокислого остатка – фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС) при необходимости идет сульфатирование ГАГ. Глюкуроновая кислота эпимеризуется в идуроновую с помощью эпимераз, уже в готовом матриксе. Наиболее важные ГАГ перечислены в таблице 1.

Табл. 1. Разнообразие гликозаминогликанов.

Название	Кислый компонент	Внутридимер-ная связь	Аминосахар	Междимерная связь
Гиалуроновая кислота	D-глюкуроно-вая к-та		N-ацетил-D-глюкозамин	4
Хондроитин- сульфат А	D-глюкуроно-вая к-та		N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат	4
Хондроитин- сульфат С	D-глюкуроно-вая к-та		N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат	4
Дерматансуль фат	L-идуроновая к-та	 	N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат	4
Кератансуль фаты I и II	D-галактоза	4	N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат	
Гепарансуль фат и гепарин	D-глюкуро-нил-2-сульфат, L-идуроновая к-та	4, 	N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат, N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат	4

ГАГ и включающие их протеогликаны как основа аморфного вещества соединительной ткани представлены в организме чрезвычайно широко.

Гиалуроновая кислота присутствует во всех органах и тканях, дерматансульфат – в коже, пуповине, связках, сухожилиях и клапанах сердца; хондроитинсульфат А – в хряще, костях, роговице; хондроитинсульфат С – в хряще, связках, сухожилиях и пуповине. Наивысшая концентрация кератансульфатов свойственна хрящу межпозвоночных дисков и костям, а гепарин в изобилии имеется в артериальных стенках, лёгких, печени, мастоцитах. Прозрачные среды глаза богаты ГАГ.

ГАГ и протеогликаны (см. ниже) ответственны за контактное ингибирование и иные морфогенетические взаимодействия в тканях, как полианионы они связывают кальций и структурную воду, определяя гидрофильность ткани и ее тургор. С ними тесно взаимодействуют как волокнистые протеины соединительной ткани, так и инфильтрирующие ткань белки плазмы, например, липопротеиды, с которыми ГАГ в присутствии двухвалентных катионов металлов могут образовывать комплексы.

Патогенность многих микроорганизмов, например, стрептококков, связана с наличием у них активной гиалуронидазы и способностью пенетрации через аморфное вещество соединительной ткани, следовательно, целостность ГАГ можно рассматривать, как одно из условий неспецифического иммунитета. Более того, хондроитинсульфаты участвуют в ингибировании перфорина на поверхности клеток, продуцирующих его, например, Т-лимфоцитов, осуществляя «эффект протектина».

Некоторые микроорганизмы, в частности, микобактерия туберкулеза, способны потреблять гиалуронан тканей, где они паразитируют, в связи с чем они стимулируют продукцию клетками хозяина гиалуроната. Микобактерии взаимодействуют с гиалуронаном на поверхности легочных эпителиальных клеток. При этом главными воротами для инфицирования микобактериями клеток линии А549 эпителия легких человека служит именно гиалуронан. У человека и мыши 3 типа гиалуронансинтаз (HAS), обозначаемых как HAS1, HAS2, и HAS3. Используя индивидуальные HAS-трансфецированные клетки, удалось показать, что рост микобактерий поддерживают HAS1 и HAS3, но не HAS2. «Главной» синтазой легких является HAS1, и ее экспрессия возрастает при инфицировании Mycobacterium tuberculosis. Гистохимически на мышах и обезьянах показано, что в гранулемах при этой инфекции накапливается большое количество гиалуронана. В лизатах микобактерий выявляется увеличение активности гиалуронидаз. Внеклеточный рост микобактерий туберкулеза зависим от гиалуронана. Ингибиторы гиалуронидаз (L-аскорбиновая кислота, 6-гексадеканоат) подавляют рост микобактерий in vivo. Создается впечатление, что микобактерии туберкулеза способны использовать изначально протективную молекулу хозяина – гиалуроновую кислоту – для обеспечения своих энергетических и/или пластических потребностей.

[Aoki K, Matsumoto S, Hirayama Y, Wada T, Ozeki Y, et al.. 2004; Bermudez LE, Goodman J. 1996; Hernandez-Pando R, Jeyanathan M, Mengistu G, Aguilar D, Orozco H, et al.. 2000; Teitelbaum R, Schubert W, Gunther L, Kress Y, Macaluso F, et al. 1999

ГАГ представляют фактор внутренней эластичности тканей, а в составе синовиальной жидкости выполняют роль смазки. С возрастом в тканях уменьшается доля гиалуроната и растёт содержание кератансульфатов. Это имеет отношение к риску возникновения ряда старческих заболеваний.

ГАГ и протеогликаны физиологически находятся в процессе постоянного самообновления. Так, для хондроитин-сульфата хряща время полужизни не превышает 9 суток. Это значит, что в лизосомах идёт процесс распада ГАГ и протеогликанов, уравновешивающий постоянный синтез этих соединений. С этой целью клетками используется ряд ферментов – катепсин D, субстрат-специфичные гликозидазы, сульфатазы.

Синтез ГАГ и протеогликанов из углеводов и аминокислот и их лизосомальный распад подвержены сложной гормональной регуляции.

Так, гормон роста и его посредники-соматомедины стимулируют синтез ГАГ и протеогликанов, особенно, гиалуроната. Этот эффект опосредован соматомединами А (в пренатальном) и С (в постнатальном онтогенезе). Соматомедин А, у плода действующий вне контроля СТГ, стимулирует сульфатирование протеогликанов. При отсутствии белка—ингибитора его секреции (дефект гена CDKNIC в хромосоме 11) избыток соматомедина А у плода формирует аутосомно—рецессивный синдром Бекуита-Видеманна (экзомфалия, макроглоссия, гипогликемия, гиперплазия ряда внутренних органов, гигантизм плода, позже опухоли – см. Словарь). Экзомфалия при этом непосредственно связана с избытком гиалуронансодержащего вартонова студня в пуповине.

При акромегалии имеется накопление ГАГ в ряде органов. Андрогены увеличивают синтез гиалуронана, особенно, в клапанах сердца, коже, мышцах и половых органах.

Напротив, тироидные гормоны способствуют распаду ГАГ, в связи с чем гипотироз отличается их патологическим накоплением, приводящим к утолщению ткани и повышению ее гидрофильности, вплоть до отеков и даже анасарки. Характерный слизистый отек при микседеме как раз и обусловлен накоплением ГАГ в соединительной ткани разной локализации, а не только в собственно дерме. В связи со своей гелевой природой он не дает ямок при нажатии.

Глюкокортикостероиды способствуют реполимеризации ГАГ, но угнетают как их распад, так и синтез de novo.

Инсулин значительно активирует образование ГАГ из глюкозы и галактозы. Однако, усиливается и деградация ГАГ. Таким образом, инсулин – промотор самообновления ГАГ. При СД, особенно, инсулинопеническом, а также экспериментальном аллоксановом – скорость обновления ГАГ сильно снижена. Нарушение обмена ГАГ при СД участвует в патогенезе диабетических ангиопатий и вторичного иммунодефицита больных сахарным диабетом.

Наследственные системные нарушения обмена ГАГ называются мукополисахаридозами (МПС).

Они составляют большую группу лизосомальных наследственных болезней накопления. Это тезаурисмозы, при которых в основе патологического накопления ГАГ лежат дефекты лизосомальных ферментов, предназначенных для деградации данных соединений.

Все МПС – аутосомно-рецессивны, за исключением болезни Хантера (МПС II типа), которая рецессивна и сцеплена с Х-хромосомой. Для большинства МПС характерны тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата, часто – очень низкий или даже карликовый рост больных, деформированные конечности, гротескные гримасы, застывшие на лице (синдром «гаргоилизма» по названию гаргоилл – химерических существ в декоре собора Парижской Богоматери). Имеется висцеромегалия, большой живот, характерны грубая кожа, избыточное оволосение, часто наблюдаются болезни сердца и лёгких, при многих МПС развивается умственная отсталость, поражаются органы чувств. Как правило, избыток ГАГ выделяется с мочой.

Рис. 14 представляет обобщенную структуру ГАГ, с указанием связей, гидролиз которых нарушен при различных конкретных МПС.

Рис. 14. . Механизмы некоторых наследственных МПС. Цифровые обозначения: 1- синдромы Хюрлер и Шейе, 2 – синдром Сан -Филиппо А, 3 – синдром Сан-Филиппо В, 4 – синдром Слая, 5 – синдром Хантера, 6 – синдром Марото – Лами. Вверху – гепарансульфат. Внизу – ерматансульфат.

Нозологические особенности отдельных МПС и близких к ним лизосомальных нарушений углеводного и гликолипидного обмена представлены, также в табл. 2.

Табл. 2. Наследственные мукополисахаридозы и другие лизосомальные расстройства углеводного обмена..

Название	Начало	Первичный дефект	Субстрат нако- пления	Особен ности	Клиника поражений органов и тканей
					ЦНС	Гепатосплено мегалия	Опорно-двига тельный аппарат	Зрение, Слух	Кровь
МПС IH (б-нь Хюрлер)	6-12 мес.	-идуронидаза	ГС ДС	Грубое лицо, сердечные заб-я, анкилозы	ЗПМР	+++	++++	Помутнение роговицы	Зернистость лимфоцитов
МПС IS (б-нь Ульриха-Шейе)	Позднее	-идуронидаза	ДС	То же	Нет ЗПМР	++	+++	То же	То же
МПС II (б-нь Хантера)	6-12 мес или в юности (мягкая форма)	Идуронсульфат-сульфатаза	ДС ГС	То же	ЗПМР	+++	++++	Дегенерация сетчатки	То же
МПС IIIa (Санфилиппо А)	1-6 г.	Гепаран-N-сульфатаза	ГС	Лицо слегка искажено. Гирсутизм.	Тяжелая ЗПМР	+	+	0	То же
МПС IIIb (Санфилиппо В)	1-6 г.	N-ацетил-глюкозаминидаза	ГС	Лицо слегка искажено. Гирсутизм.	Тяжелая ЗПМР	+	+	0	То же
МПС IIIc (Cанфилиппо C)	1-6 г.	АкоА:глюкозаминид-N-трансфераза	ГС	Лицо слегка искажено. Гирсутизм.	Тяжелая ЗПМР	+	+	0	То же
МПС IIId (Санфилиппо D)	1-6 г.	N-ацетилглюкозамин-6-суль-фатаза	ГС	Лицо слегка искажено. Гирсутизм.	Тяжелая ЗПМР	+	+	0	То же
МПС IV (Моркио)	Варьирует	N-ацетилгалактозамин-6-сульфатаза	КС ХСВ	Дисплазия отростков позвонков, шейная нестабильность, компрессия спинного мозга,аортальная нед-ть	0	+	++++++ очень тяжелое, карликовость с коротким туловищем	Помутнение роговицы, глухота	Токсическая зернистость нейтрофилов
МПС VI (Марото-Лами)	2-4 г.	Арилсульфатаза В	ДС	Лицо слегка искажено,сер-дечные заб-я, анкилозы	0	++	++++	Помутнение роговицы	Ярко выраженная зернистость лейкоцитов
МПС VII (Слая)	1-2 г.	глюкуронидаза	ГС, ДС ХС	Лицо искажено,сосудистые заб-я	ЗПМР	++	++++	Помутнение роговицы	Ярко выраженная токсическая зернистость нейтрофилов
Множест венная сульфатазная нед-сть	1-4 г.	Арилсульфатазы А-С	ГАГ и сульфатиды	Ихтиоз, метахроматическая липодистрофия	ЗПМР	+	+++	Дегенерция сетчатки	Вакуолизация и зернистость лейкоцитов
Сиалидоз	От врожденного до ювенильного	нейраминидазы	Сиалатолигосахариды, КС	Миоклонус, гаргоилизм	ЗПМР	++ (при ранних формах)	++ (при ранних формах)	Вишневые пятна сетчатки,	Вакуолизация лимфоцитов
Галактосиалидоз	1-12 г.	Защитный гликопротеид	То же	Ангиокератома, множественный дизостоз	ЗПМР	++ (при поздних формах)	++	Вишневые пятна сетчатки, помутнение роговицы	То же
Фукозидоз	3-12 мес. или ювенильный	фукозидаза	Олигосахариды, гликопептиды, гликолипиды, КС	Ангиокератома, потеря электролитов с потом повышена. Грубое лицо.	ЗПМР	++	++	0	То же и пенистые клетки
Маннозидоз	6-18 мес.	маннозидаза	Олигосахариды, КС	Глоссомегалия, грубое лицо	ЗПМР	+++	++	Катаракта, помутнение роговицы	Вакуолизация лимфоцитов, токсическая зернистость нейтрофилов.
Аспартилглюкозаминурия	После 20 лет	Аспартилглюкозаминамидаза	Аспартил-глюкозамин, гликопептиды	Грубое лицо, аминацидурия	ЗПМР	0	++	Катаракта	Вакуолизация лимфоцитов.

Сокращения: КС – кератансульфаты, ГС – гепарансульфат, ДС – дерматансульфат, ХС – хондроитинсульфаты, ХСВ – хондроитинсульфат В, заб-я – заболевания, ЗПМР задержка психомоторного развития, нед-ть - недостаточность.

Дифференциальная диагностика МПС иногда представляет большую важность, так как некоторые из них не затрагивают интеллектуальное развитие личности, а другие обусловливают тяжёлое слабоумие. Актуальной является эта задача и при распознавании причин низкорослости и карликовости (Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004).

Особенно трагичной является ситуация при синдроме Моркио, носители которого низкорослы вплоть до карликовости, имеют глубокие нарушения опорно-двигательного аппарата и функций внутренних органов, и обречены на раннюю гибель, но интеллектуально сохранны и даже могут проявлять выдающиеся творческие способности (случай А. Тулуз-Лотрека). В связи с целями дифференциальной диагностики, в данную таблицу, вместе с истинными мукополисахаридозами (11 синдромов), включены также имеющие сходные внешние признаки нарушения обмена олигосахаридной части гликопротеидов, метаболизм которых тесно переплетается с ГАГ. Это сиалидоз, маннозидоз, фукозидоз, галактосиалидоз. Сведения о муколипидозах I и III типов (I-клеточной болезни и псевдо-синдроме Хюрлер) можно найти во 2--м томе Учебника и Словаре. В отличие от истинных МПС, гликозаминогликанурия нехарактерна для этих МПС-подобных заболеваний. В то же время, их отличительной особенностью служит отсутствующая при истинных МПС крайне высокая активность сывороточных кислых гидролаз.