Развитие эктомезенхимы
В начале 3-й недели эмбриогенеза на дорсальной стороне зародыша можно обнаружить презумптивную нервную пластинку – утолщенный пласт клеток в составе эктодермы. К 18-му дню в ней начинается нейруляция, т. е. процесс образования нервной трубки: середина нервной пластинки вдоль всего зародыша прогибается вниз, формируя нервную борозду. По краям этой борозды образуются нервные валики. К концу 3-й недели нервные валики начинают смыкаться, образуя тем самым нервную трубку.
Во время смыкания валиков практически на всём их протяжении часть клеток нейроэктодермы выселяется из формирующейся нервной трубки и оказывается между ней, кожной эктодермой и примыкающими с боков сомитами, образуя временную эмбриональную структуру – нервный гребень. Выделение клеток нервного гребня из пласта нейральной эктодермы связано с т. н. эпителио-мезенхимальной трансформацией клеток, при которой они приобретают внешние признаки клеток мезенхимальных. Главным стимулятором этого процесса служит уже упоминавшийся аутакоид – ТФР-β, подавляющий в эктодермальных клетках экспрессию эпителиальных маркеров, в частности, Е-кадгерина. Определяющим фактором их выхода из эктодермального пласта являются расширения межклеточного пространства и потеря клетками контактной связи друг с другом в результате исчезновения с их поверхности молекул клеточной адгезии (МКА) – Са-зависимых МКА (кадгеринов) и Са-независимых МКА, к которым относится, в частности, нейрональная форма МКА (N-МКА).
Вскоре после замыкания нервной трубки, оказавшиеся вне нейроэпителиального пласта клетки нервного гребня (по внешним морфологическим признакам не отличающиеся от клеток окружающей мезенхимы) начинают активно перемещаться и распространяться по телу зародыша (рис. 9-10).
Процесс миграции имеет целенаправленный характер, поскольку клетки движутся не случайно, а по определённым путям именно туда, где впоследствии из них будут образовываться зрелые производные. Направленность миграции клеток контролируется их взаимодействием с внеклеточным матриксом (гаптотаксис) с участием МКА и хемокинов: между специфическими молекулами поверхности клетки и комплементарными молекулами субстрата возникают временные связи. Полагают, что особую роль в маркировке правильного пути играют белки фибронектин и ламинин, к которым клетки нервного гребня обнаруживают сродство. Различная концентрация и локализация этих белков по ходу миграции, видимо, и создаёт подходящий субстрат для направленной миграции, а их аномалии могут её нарушать. Взаимосвязь мигрирующих клеток с компонентами внеклеточного матрикса осуществляется особым видом клеточных рецепторов – субстрат–связывающими белковыми молекулами, среди которых наиболее изученными являются интегрины (см. Учебник, т. 1, с. ***).
Рис. 9. Схематическое изображение поперечного среза зародыша в туловищном отделе. Стрелками показаны пути миграции клеток нервного гребня. (Сосунов А.А., 1999)
Рис. 9. Миграция клеток нервного гребня в зародыше (показано стрелками). Дер – дерматом, Скл – склеротом (Г – головной конец, К – каудальный конец), НТ – нервная трубка, А – аорта, Х – хорда, Эк – эктодерма (отогнута вверх). (Bronner-Fraser M., 1992, цит по Сосунов А.А., 1999)
Для перемещения клеток также необходимо и создание свободного пространства, в котором они смогут двигаться. Образование этого пространства, как полагают, происходит под воздействием гиалуроновой кислоты. Кроме того, клетки нервного гребня сами могут изменять пути миграции, делая невозможным повторное использование этих путей другими клетками нервного гребня.
Значение нервного гребня для развития зародыша столь велико, что его иногда называют четвёртым зародышевым листком, поскольку его клетки, обладающие способностью к дальним миграциям, в ходе дальнейшего развития дифференцируются в самые разнообразные структуры. При этом в нервном гребне по длине различают несколько участков, и клетки разных участков дифференцируются по-разному (рис. 11). Наибольшее разнообразие производных клеток нервного гребня дает головной отдел: нейроны и глиальные клетки нервных ганглиев головы (черепно-мозговых нервов, слуховой, вестибулярный и цилиарный ганглии), многие кости черепа, железы и мышцы (цилиарная мышца хрусталика глаза и др.). Клетки нервного гребня вагусного уровня дают начало вегетативным ганглиям внутренних органов (кишечника, сердца, легких), кроме того, производными этого уровня нервного гребня являются некоторые соединительнотканные образования сердца. Из туловищного отдела образуются чувствительные спинномозговые ганглии и симпатические пара- и превертебральные ганглии, мозговое вещество надпочечников, меланоциты кожи. Сакральный отдел нервного гребня принимает участие в образовании вегетативных ганглиев дистальных отделов кишечника и тазовых органов. Рассмотрим дифференцировку клеток нервного гребня более подробно.
Очень широкое представительство производные клеток нервного гребня получают в нервной системе. Так, из них образуются сенсорные нейроны спинномозговых ганглиев, ганглиев некоторых черепно-мозговых нервов, спирального и вестибулярного ганглиев, вегетативных ганглиев внутренних органов, а также шванновские клетки периферических нервов и нейросателлиты чувствительных и вегетативных ганглиев.
Вместе с тем, клетки нервного гребня участвуют в формировании эндокринных желёз, а также дисперсной эндокринной системы: они образуют скопления и формируют секретирующие адреналин клетки мозгового вещества надпочечников, парафолликулярные и продуцирующие кальцитонин клетки в щитовидной железе, клетки типа I каротидного синуса.
Рис. 11. Схематическое представление отделов нервного гребня и его нейральных производных. Вид зародыша со спинной стороны. (Сосунов А.А., 1999)
Часть клеток нервного гребня станет впоследствии апудоцитами и войдёт в состав АПУД-системы (англ. amine – амины, precursor – предшественник, uptake – усвоение, поглощение, decarboxylation — декарбоксилирование); апудоциты будут осуществлять захват и декарбоксилирование аминных предшественников, обеспечивая синтез и секрецию важнейших регуляторов диффузной нейроэндокринной системы – аминовых и пептидных гормонов.
Мышечные ткани, происходящие из клеток нервного гребня, представлены цилиарной мышцей глаз, гладкими мышцами стенки кровеносных сосудов, некоторыми поперечнополосатыми мышцами головы.
Производными клеток нервного гребня являются и скелетные ткани головы: большая часть висцеральных хрящей, передние черепные трабекулы, клетки, участвующие в образовании задних трабекул и базальной мембраны парахордальных хрящей, одонтобласты; головная часть мезенхимы формирует покровные кости головы.
Весьма широко представлены среди производных нервного гребня и элементы собственно соединительной ткани: компоненты дермы и жировая ткань лица и вентральной части шеи, мягкая и паутинная оболочки головного мозга, соединительная ткань роговицы, слюнных, слёзных, щитовидной и паращитовидной желез, тимуса, компоненты соединительной ткани сердца и кровеносных сосудов.
Ещё одним производным становятся пигментные клетки кожи – меланоциты.
Многие клетки нервного гребня в начале своего формирования идентичны по своим потенциям. Результаты многочисленных экспериментов по реципрокным пересадкам клеток, например, шейного (из которого в норме дифференцируются холинергические нейроны парасимпатических ганглиев) и грудного (дающего адренергические нейроны симпатических ганглиев) отделов нервного гребня показывают, что клетки бывшего грудного отдела дают начало холинергическим нейронам парасимпатических ганглиев, а бывшего шейного – адренергическим нейронам симпатических ганглиев. Клетки нервного гребня из области среднего мозга, переместившись в глаз и взаимодействуя с клетками пигментного эпителия, превращаются в склеральные хрящевые клетки. Если же среднемозговой участок пересадить в туловищный отдел, то трансплантированные клетки, мигрируя из него уже в другие участки зародыша (те, в которые в норме мигрируют клетки туловищного отдела) сформируют не склеральные хрящевые клетки, а нейроны чувствительных ганглиев, глию и шванновские клетки, а также клетки хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников. Таким образом, дифференцировка мигрирующих клеток нервного гребня зависит от того, в каком направлении они станут перемещаться и в какое место зародыша попадут.
Показано также, что судьба клеток нервного гребня может зависеть от гормональной среды органа-мишени (рис. 12). Например, клетки, которым предназначено стать хромаффинной тканью, попав в кору надпочечников, дифференцируются в данном направлении под воздействием глюкокортикоидов (которые продуцируются имеющими мезодермальное происхождение клетками коры надпочечников). Однако фактором роста нервов можно изменить направление их дифференцировки: эти же клетки преобразуются в симпатические нейроны.
Рис. 12. Схема дивергентной дифференцировки симпато-адреналовой линии клеток нервного гребня. ФРН – фактор роста нервов, FGF – фактор роста фибробластов, B2–, NF, PNMT, SA-1, SCG-10 – маркерные антигены, используемые для идентификации природы клеток. Знаки + и – означают степень выраженности антигенов. (Сосунов А.А., 1999)
Полипотентность клеток нервного гребня, однако, проявляется не во всех случаях. Полагают, что имеется принципиальное различие между клетками нервного гребня головного отдела зародыша и других участков. Так, например, хрящи головы происходят только из клеток краниального отдела нервного гребня. Клетки грудного отдела при пересадках в краниальную область не могут осуществить подобные дифференцировки, а клетки краниальной части, пересаженные в грудную область, формируют хрящи, которые в нормальном развитии не возникают.
В отличие от головного отдела другие области нервного гребня более пластичны и при взаимных пересадках дают производные, характерные для того участка, куда их трансплантировали: например, клетки туловищного отдела, пересаженные в вагусный отдел, мигрируют в кишечник и дифференцируются в нейроны и глиальные клетки кишки, а нервный гребень вагусного отдела при его пересадке в туловищную часть даёт начало мозговому веществу надпочечника и симпатическим ганглиям.
Полагают, что такие различия головного и туловищного отделов клеток нервного гребня объясняются неодинаковой экспрессией генов и регуляторами, действующими на генетическом уровне. В судьбе клеток головного отдела большое значение имеют гомеозисные гены (Hox-гены), определяющие и контролирующие дивергентную дифференцировку производных клеток нервного гребня. Мутации этих генов приводят к существенным нарушениям эмбриогенеза и выражаются обычно в несовместимых с жизнью пороках развития. Для клеток туловищного отдела значение этих генов не столь ярко проявляется, и в судьбе клеток большую роль играют внешние влияния со стороны окружающих тканей и клеток.
Рассмотрение эмбрионального гистогенеза производных мезенхимы приводит к выводу, что не только структуры различных органов и тканей, но и множество клеток – источников важных биорегуляторов относятся к мезенхимальным производным. Это предопределяет разнообразие симптоматики мезенхимальных дисплазий и аутоиммунных заболеваний, поражающих аутоантигены мезенхимных клеток.
Вопросы для самопроверки
Каковы основные особенности строения, функций и происхождения соединительных тканей?
Что такое мезенхима, каково её происхождение в индивидуальном развитии?
Какие ткани и органы развиваются из энтомезенхимы, а какие из эктомезенхимы?
Что представляет собой эмбриональная индукция и как проявляются способности мезенхимы к эмбриональной индукции?
Что такое сомит и каковы его производные?
Как протекает гистогенез кости?
Что такое нервный гребень, каковы его производные?
Какие механизмы определяют дифференцировку клеток нервного гребня?
Какую роль играет в гистогенезе трансформирующий фактор роста бета?
Какие эндокриноциты имеют мезенхимальное происхождение?