Образование мезенхимы
Термином мезенхима (греч. mesos – средний, промежуточный + enchyma – наполняющее) в гистологии и эмбриологии человека, как правило, обозначают совокупность рыхло лежащих и нередко сетевидно связанных друг с другом, большей частью отростчатых клеток, заполняющих промежутки между остальными, более компактными закладками органов. Мезенхима не имеет пластообразного строения и образуется из клеток разных зародышевых листков (развивающаяся из энто- и мезодермы называется энтомезенхимой, формирующаяся из нервного гребня, т. е. из эктодермы – эктомезенхимой). Мезенхимальные клетки экспрессируют маркерные (свойственные лишь им) белки – виментин, С-адгерин и фибронектин. Экспрессия этих белков стимулируется важнейшим аутакоидным биорегулятором – трансформирующим фактором роста ТФР-β (Tgf-β). Появившись на ранних этапах развития, клетки мезенхимы в ходе дальнейшей дифференцировки дают начало собственно соединительной ткани, крови, сосудам, скелетным тканям, гладкой мускулатуре и др.
В гистогенезе тканей внутренней среды можно выделить эмбриональный и постэмбриональный периоды. Эмбриональный период характеризуется тем, что мезенхима приобретает черты тканевого строения очень рано (раньше возникновения закладок большинства других тканей и органов). Этот процесс идет асинхронно в различных областях зародыша и внезародышевых частей, что обычно связывают со значительной, но неодинаковой на различных этапах эмбриогенеза важностью мезенхимы для развития многих органов.
В постнатальном периоде высокий темп деления клеток и волокнообразования замедляется. В целом постэмбриональный гистогенез направлен уже не на формирование соответствующих тканей и органов, а на поддержание тканевого гомеокинеза.
Перед рассмотрением нормального эмбриогенеза тканей внутренней среды целесообразно вспомнить основные, связанные с этими процессами термины и понятия биологии развития.
Возникновение различий между первоначально однородными клетками, их изменения в ходе развития называется дифференцировкой (лат. differentia – различие). Основные дифференцировки происходят в процессе эмбрионального развития, однако и у взрослого организма они не прекращаются, например, из клеток костного мозга дифференцируются различные клетки крови, из клеток сперматогенного эпителия – зрелые сперматозоиды и т. д. Поэтому дифференцировкой часто называют и ряд последовательных изменений, претерпеваемых клетками одного типа в процессе их специализации. В основе дифференцировки лежит дифференциальная экспрессия генов и накопление клеткой характерных для того или иного клеточного типа распознающих и каталитических белков. Процесс создания формы и структуры из дифференцированных клеток, а также увеличение размеров (рост) организма носит название морфогенеза (греч. morphē – вид, форма + genesis – происхождение).
Как правило дифференцированное состояние клеток необратимо, т. е. они уже не могут утратить своей специализации. Однако при определённых условиях происходит дедифференцировка ткани, при которой клетки утрачивают многие признаки, приобретённые в процессе дифференциации, и внешне снова становятся похожими на малодифференцированные клетки зародыша (анаплазия). Такое явление наблюдается, например, в условиях повреждения ткани, способной к регенерации, или при злокачественном перерождении клеток. Обычно при регенерации дедифференцированные клетки вновь дифференцируются в те же клеточные типы, какими они были до повреждения, но иногда дедифференцированные клетки приобретают способность вновь дифференцироваться в ином (по сравнению с предыдущим состоянием) направлении – т. н. метаплазия (греч. metaplassō – превращаю, преобразую).
Явным биохимическим, морфологическим и функциональным изменениям клеток в ходе дифференцировки предшествует процесс, называемый детерминацией (лат. determinare – определять); иногда детерминацию называют латентной, скрытой дифференцировкой. Суть его сводится к определению судьбы клеток. В основе детерминации лежит дифференциальная активность генов: в разных клетках активируются разные гены, в результате чего синтезируются различные информационные РНК и белки. Никаких иных изменений в клетках до поры до времени не происходит, и ещё не видно никаких морфологических признаков их дифференцировки. Однако при этом уже происходит ограничение возможных путей развития (потенции) определённой группы клеток – коммитирование (англ. commit – фиксировать, связывать себя), т. е. возникновение состояния, при котором клетка способна дифференцироваться в одном направлении. Коммитирование совершается ступенчато: вначале детерминируются наиболее общие свойства клеток, затем всё более и более частные генные преобразования приводят к дальнейшему сужению потенций клеток. Таким образом, молекулярно-генетическая основа факторов дифференциации сводится к строго избирательной активации–репрессированию определённых генов, и, следовательно, к синтезу (прекращению синтеза) соответствующих белков, определяющих последовательность дифференцировок (рис. 2).
Рис. 2. Пути дифференцировки плюрипотентных стромальных костномозговых клеток в различные мезенхимальные производные, обозначены ростовые факторвы, цитокины и компоненты матрикса - регуляторы этих путей (по V. Kumar et al, 2005).
Предполагается, что решающую роль в определении формы клеток, их способности к соединению друг с другом, их движений в ходе дифференцировки, играют белки поверхностного аппарата клетки.
Тип детерминации, свойственный млекопитающим, в том числе и человеку, называется зависимой детерминацией, и заключается он, в первую очередь, во взаимодействии клеток или тканей, что приводит к определению судьбы одного или обоих участников этого взаимодействия. Таким образом, суть дела заключается в том, что одна область зародыша, взаимодействуя с другой, побуждает эту область развиваться в определённом направлении. Процесс, в результате которого одна часть зародыша определяет путь развития другой, получил название эмбриональной индукции (лат. inductio – наведение, возбуждение). Индукторы развивающегося организма могут быть представлены тканью, зачатком органа или клеткой которые способны вырабатывать сигнальные молекулы. Действие последних вызывает изменение направления развития ткани-мишени.
Важно, что в каждой системе эмбриональной индукции можно выделить по меньшей мере два компонента: клетки, способные индуцировать определённый сигнал, и клетки, способные на этот сигнал реагировать, т. е. обладающие компетенцией (лат. competentia – принадлежность по праву), способностью отвечать специфическим образом (конкретной дифференцировкой) на данный стимул. В ходе эмбриогенеза, когда образуются всё новые и новые ткани, новые органы, индукционные взаимодействия много раз меняются: первичная эмбриональная индукция, определяющая развитие осевых структур, сменяется вторичной, определяющей более детальное строение того или иного органа, и т. д.; возникает каскад индукций. Первичные взаимодействия происходят в период гаструляции, последующие индукционные взаимодействия возникают позднее. Главное, что детерминация при этом зависит от взаимодействия между группами клеток. Соответственно и компетенция, как способность отвечать на конкретный стимул, возникает на определённых стадиях развития организма, сохраняется ограниченное время, а в дальнейшем заменяется способностью отвечать на новые стимулы (новой компетенцией), что приводит к образованию органов, развивающихся позднее.
Развитие, основанное на каскаде индукций, относят к регуляционному (лат. regulare – подчинять определённому порядку, упорядочивать) типу. Зародыш при этом представляет собой сложную многоуровневую систему, надежность которой обеспечивается многоконтурностью регуляторных связей и эквифинальностью ответов на те или иные стимулы. Помимо прочего, данный тип развития характеризуется способностью зародыша после определённых нарушающих внешних воздействий восстановить (отрегулировать) ход нормального эмбриогенеза. Классическим примером здесь может служить образование однояйцовых близнецов у человека: даже распадение одного зародыша на 2–3 клеточных комплекса не обязательно приводит к их гибели. При благоприятном стечении обстоятельств каждый из этих комплексов «отрегулирует» свою программу развития для новых условий и продолжит нормальный эмбриогенез.
С другой стороны, как было показано в многочисленных экспериментах (прежде всего – Х. Шпемана) по пересадкам частей зародыша из одной области в другую, программу развития пересаженного участка можно направить по иному пути, поскольку при подобного рода пересадках изменяется взаимодействие клеток (появляются новые «соседи»), т. е., по сути, изменяются индукционные влияния.
Мезенхимные клетки, как будет показано далее, принимают широкое участие как в обеспечении эмбриональных индукций, так и в реагировании на подобные влияния.