Другие системные заболевания соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами

Идиопатический (первичный) дерматомиозит (ДМ) – сравнительно редкая нозологическая форма, обусловленная системным поражением поперечнополосатой мускулатуры, включая мышцы глотки, гортани, грудной клетки, диафрагмы, с аутоантителами против амино-ацил-т-РНК. Болезнь постепенно приводит к полной обездвиженности больных, в том числе – к явлениям дисфагии, дизартрии, гиповентиляции легких с развитием аспирационной пневмонии (Тареев Е.М., 1965). ДМ выявляется преимущественно кожными симптомами. Типичной считается характерная лиловатая «гелиотропная» сыпь на лице и красновато-фиолетовые папулы Готтрона над межфаланговыми суставами (рис. **). Чаще болеют женщины. Болезнь нередко сочетается с онкологической патологией половых органов и лимфомами. Предполагается, что первично при этом латентное онкологическое поражение, а дерматомиозит может наступать под действием вторичной гиперцитокинемии как паранеопластическое явление. До 8% больных дерматомиозитом страдают онкологическими болезнями (М.Б. Метьюз и соавт. 1983; Д.Стетлер и соавт, 1982). Возраст больных ДМ может быть от 2-дневного ребенка до 80 лет. Вообще поражаемость детей ДМ выше, чем другими системными иммунопатологическими заболеваниями соединительной ткани.

Для дерматомиозита типичны ингибирующие аутоантитела к аминоацил-т-РНК-синтетазам (антиген Jo-1, частота обнаружения от 5%) и протеинкиназам, в частности – N1I. Ювенильная форма дерматомиозита (полимиозита), возможно, провоцируется гомологом Jo-1 – белком пикорнавируса энцефаломиокардита (Э.Дж. Уолкер и соавт.,1988). Есть сведения о провоцирующей роли инфекционного мононуклеоза и боррелиозов при развитии дерматомиозита. Одно из осложнений при приеме статинов – развитие дерматомиозита.

Васкулит при дерматомиозите охватывает скелетные мышцы и кожу. Лимфоциты инфильтрируют сосудистые стенки мелких сосудов. Это сопровождается повышением уровня сывороточной креатинкиназы и аутоантител, упомянутых выше (Алексеева Т.М. и соавт., 2007). Орофациальные проявления дерматомиозита рассмотрены ниже в разделе 9.

Многие болезни рассматриваемой группы сопровождаются смешанным гуморальным и клеточным аутоиммунным поражением желез лица, включая слезные, сальные, слюнные. Это ведет к ксеростоме, ксерофтальму и ксеродермии, что известно как сухой синдром или синдром Гужеро – Г. Шегрена. Наиболее часто синдром Шегрена сопровождает СКВ и склеродермию, реже – ревматоидный артрит. При синдроме Гужеро - Г. Шёгрена имеется аутоаллергия к рибосомальным антигенам Ro (30%)и La (10%), в первом случае это коррелирует клинически с развитием гломерулонефрита. Считается, что провокаторами синдрома могут выступать вирус Эпштейна-Барр, вирус гепатита В и цитомегаловирус. При поражении этими вирусами слюнных желез их клетки под действием интерферонов и других провоспалительных аутакоидов способны аберрантно экспрессировать антигены II класса ГКГС, которых на их эпителиоцитах в норме быть не должно. Из–за этого железистый эпителий аутопрезентует собственные антигены лимфоцитам и начинается лимфоидная инфильтрация слюнных и других вовлеченных желез. Синдром может наблюдаться отдельно, без системных проявлений аутоиммунного поражения соединительной ткани, как атрофический сиалоаденит с сопутствующими лимфоидной инфильтрацией и поражением слёзных и даже потовых и сальных желез лица, слизистых желёз вульвы и ануса, зудом. У плодов, рожденных от матерей с синдромом Г.Шёгрена аутоантитела класса IgG к рибосомальным аньтгенам переносятся трансплацентарно и закономерно провоцируют врождённую атриовентрикулярную блокаду (Дж. С. Скотт, П.Тэйлор, 1989).

Ряд патоморфологических и патофизиологических особенностей сухого синдрома Шегрена существенен для его диагностики и прогноза:

• Синдром сцеплен c гаплотипами ГКГС D₃/ D₄, B₈ и DR_w52;

• большинство больных –– женщины 40-60 лет;

• Течение сзаболевания волнообразное, пожизненное;

• В функциональной диагностике синдрома применяется тест Ширмера на недостаточность слезоотделения (положителен, если менее 10 мм промокашки намокает за 5 мин. при контакте с нижним веком пациента);

• Окраска бенгальским розовым выявляет точечный или нитевидный кератит, характерный для офтальмологического компонента синдрома;

• В 40 раз увеличивается при синдроме Гужеро-Г. Шегрена риск лимфом, возникающих в легких, или по месту поражения;

• Диагностично при патогистологическом исследовании биоптатов присутствие лимфоидных скоплений с плотностью не менее 1 на 4 мм² среза слюнной железы.

Лечение синдрома совпадает с терапией того заболевания, в структуру которого он входит (чаще всего - СКВ, РА, склеродермии). Важно, помимо иммуносупрессии, обеспечить замещение слезной и слюнной жидкостей, а также поддерживающие косметологические мероприятия (см. также раздел 9 ниже).

В силу того, что любая сосудистая стенка представляет собой высокоспециальтзированную соединительнотканную структуру, все иммунопатологические болезни соединительной ткани сопровождаются васкулитами. При некоторых синдромах из этой группы васкулиты являются доминирующим или единственным проявлением.

Ниже рассматриваются системные васкулиты с неорганоспецифическими аутоантителами.

Узелковый периартериит - панартериит (УП). Заболевание было впервые описано A. Куссмаулем и R. Майером (Kussmaul A., Maier R., 1866). УП – это аутоаллергический некротический васкулит, с нейтрофильно-лимфоцитарной инфильтрацией сосудистых стенок, который поражает сосуды большого круга кровообращения, мышечного типа, обычно артерии среднего и малого калибра, артериолы, реже – более крупные сосуды с образованием сосудистых аневризм, которые можно прощупать под кожей в виде узелков (отсюда – название болезни). Это «мужская» болезнь. Для нее характерны аутоантитела к миелопероксидазе нейтрофилов.

При осмотре обращает на себя внимание мраморность кожных покровов, особенно на ногах и на туловище. Наиболее патогномоничны подкожные узелки по ходу сосудов. УП может поражать любые сосудистые бассейны: почек, легких, живота, сердца, нервной системы и др. Так, из черепномозговых нервов чаще всего страдают лицевой и глазной нервы, реже – тройничный с соответствующей симптоматикой, которая может представлять интерес для стоматолога (см. выше). Возможны эпилептические припадки, пирамидные или экстрапирамидные знаки, отек мозга, делириозные и бредовые состояния, галлюцинации, комы. Если поражения головного мозга не заканчиваются летально, то они могут регрессировать и сопровождаться длительными ремиссиями (Тареев Е.М., 1965). При узелковом периартериите языка после перенесенных некрозов его мышцы изредка обнаруживается рубцовая деформация органа с соответствующими функциональными расстройствами (Сигидин Я.А. с соавт., 1994).

Болезнь Кавасаки. Болезнь Кавасаки - аутоаллергический цитотоксический панваскулит с поражением средних и мелких артериальных сосудов мышц, кожи, СОПР и ККГ и, в 70% случаев - коронарного бассейна. При болезни Кавасаки наблюдается системный панваскулит, сопровождаемый комплемент-зависимым лизисом эндотелиальных клеток и лихорадкой. В основном это заболевание детского возраста, протекающее по типу артериита, но иногда поражаются и вены. Нередко сочетается со слизисто-кожным лимфонодулярным синдромом, типа лимфаденопатии, без нагноения лимфоузлов. Заболевание было впервые выявлено и подробно описано в Японии (Kawasaki T., 1967). Частота его – за каждый год 150 новых случаев на 100 000 детей младше 5 лет. Заболеванию подвержены в основном лица желтой расы, максимум пораженности отмечен на Гавайских островах среди японских переселенцев Мальчики и девочки заболевают одинаково часто. В США болезнь Кавасаки среди причин приобретенной патологии сердца у детей вышла на первое место (Насонов Е.Л. с соавт., 1999). Этиология точно неизвестна, возможно, она инфекционная. Возможна и наследственная предрасположенность. Установлено наличие при болезни Кавасаки аутоантител против Е-селектина, молекулы клеточной адгезии, экспрессируемой на эндотелиоцитах после их активации пирогенными цитокинами (ИЛ-1, ФНО и другими). Формированию аутоаллергии у лиц с определенными вариантами гаплотипа ГКГС способствует перекрестная иммунореактивность с неустановленными экзоантигенами. Сообщения о роли суперантигенного эффекта и стафилококкового токсина TSST-1 не подтвердились. Есть гипотеза, что болезнь может провоцироваться ретровирусами или хламидиями, в том числе – переданными при тесном контакте с домашними кошками. Есть сведения об эпидемиологической связи с применением шампуней для мытья ковров и мягкой мебели. Полагают, что при этом какие-то антигены сапрофитирующих в коврах микроскопических членистоногих освобождаются и могут перекрестно сенсибилизировать предрасположенных к аутоаллергии индивидов. Патогенез заболевания выражается в цитотоксической ГНТ, при которой аутоантитела к активированному эндотелию (возможно, к его Е-селектину) вызывают лизис эндотелиоцитов. Д. И. Люн и соавторы (1986) обнаружили, что у детей, больных этим заболеванием, имеются аутоантитела (иммуноглобулины класса М), вызывающие лизис эндотелиальных клеток, стимулированных ФНО, ИЛ-1 и -интерфероном, но не действующие на покоящийся эндотелий. Установлено, что это два разных вида аутоантител против эндотелиальных селектинов, вероятно, включая Е-селектин. Картина дополняется ГЗТ-проявлениями, похожими на узелковый периартериит. У пациентов повышено количество активированных CD₄ – лимфоцитов и моноцитов в крови, уровень цитокинов ответа острой фазы увеличен, экспрессия клейких молекул эндотелием повышена.

Заболевание начинается с поражения мелких сосудов. У больных появляется повышенная возбудимость. Поражение слизистых оболочек и кожи наблюдается уже в первые сутки от начала заболевания. Почти у всех больных повышается температура тела и развивается конъюнктивит, который продолжается 1-2 недели, с преимущественным поражением бульбарной конъюнктивы и увеитом. Возникают типичные изменения губ и полости рта: покраснение, отечность, сухость, растрескивание и кровоточивость губ, увеличение и покраснение тонзилл. Развивается распространенная гиперемия полости рта и глотки. Почти в половине случаев обнаруживается малиновый, с разлитой эритемой и гипертрофированными сосочками язык. Ранним симптомом является разнообразная сыпь на коже типа полиморфной эритемы, которая возникает в первые 5 дней от начала лихорадки и не уступает антибиотикам. Кончики пальцев шелушатся. Почти в трети случаев одновременно с лихорадкой наблюдается одно- или двустороннее болезненное увеличение шейных лимфоузлов.

Более чем в половине случаев возникает клиника миокардита с тахикардией, расстройствами в проводящей системе сердца, аритмиями, ритмом галопа, кардиомегалией и даже перикардитом, что приводит к развитию острой сердечно-сосудистой недостаточности. Клапанная структура сердца обычно не страдает. Уже к концу первой недели у каждого четвертого больного появляются признаки стенокардии и даже инфаркта миокарда. К системным проявлениям болезни относится и поражение суставов: полиартрит мелких суставов кистей, стоп, коленных и голеностопных. Иногда возникает асептический менингит. Васкулит прогрессирует 3-4 недели, с преимущественным поражением сосудов малого и среднего калибра (артерий сердца, почек, кожи), вызывая более, чем у четверти пациентов развитие сосудистых аневризм. Летальность колеблется от 0,5% до 2,8%. Аневризмы в проксимальных отрезках коронарных артерий выявляются при коронароангиографии и при ультрасонографии и регистрируются у 90 % умерших больных. Это сочетается с воспалительными и геморрагическими изменениями в различных внутренних органах. Кровоточивость может быть связана с разрывами аневризм, в том числе, коронарных.

Есть гипотеза, что легкие субклинические формы болезни распространены повсеместно, передаются от кошек и в позднем катамнезе значительно ускоряют развитие коронарного атеросклероза Полагают, что в некоторых случаях поражение коронарных артерий и ускоренное развитие ишемической болезни сердца у взрослых может быть следствием перенесенной болезни Кавасаки в детстве. Легкие формы детского узелкового периартериита, регистрировавшиеся до открытия болезни Кавасаки, возможно, представляли собой частично нераспознанные случаи этого заболевания (Фаучи Э., 2005). Самым эффективным методом лечения на ранних стадиях болезни является внутривенное введение человеческих иммуноглобулинов, по-видимому, из-за наличия в них блокирующих антиидиотипических антител к аутоантителам. Применяют аспирин и иммунодепрессанты. Иногда возникает необходимость в аорто-коронарном шунтировании (Судзуки А. и соавт., 1985).

Височный (краниальный гигантоклеточный) артериит (болезнь Хортона). Болезнь Хортона (БХ) – редкий аутоаллергический генерализованный или региональный васкулит, выражающийся в гранулематозном (гигантоклеточном) воспалении преимущественно сосудов системы сонной артерии, в частности – височной артерии. Заболевание поражает, в основном, европеоидов из скандинаво-балтийских этнических групп, сцеплено с носительством антигена ГКГС DR₄ и DR _B1*04 . Интима пораженных артерий инфильтрирована лимфоцитами (преобладают Т-клетки) и макрофагами, имеется гиперцитокинемия, клетки в очегах воспаления вырабатывают усиливающие процесс ИЛ-6, ИЛ-1 и γ-интерферон. Вероятна инфекционная провокация болезни, но причинный агент не установлен. Болезнь часто начинается с полимиалгии ревматического характера и продромального симптомокомплекса, как при ответе острой фазы. Но особенно характерна одно- или двусторонняя, приступообразная, острая, пульсирующая боль в височной области, которая возникает по несколько раз в сутки (чаще ночью), длится часами, иррадиирует в лоб, затылок, уши, а иногда распространяется и на зубы. Провоцируют приступы алкоголь, жара и др. Височная артерия на больной стороне очень чувствительная, извилистая, но не пульсирует. Кожа над артерией может краснеть. Иногда на артерии удается прощупать узелки. В результате недостаточности кровоснабжения по сонной артерии быстро утомляются жевательные мышцы. В них и в языке возможны приступы боли при нагрузке, по типу «перемежающейся хромоты» (Фаучи Э., 2005). При выраженном сужении артерии описаны случаи гангрены языка. Возможны глазные симптомы – преходящая и даже стойкая слепота из-за ишемической нейропатии зрительного нерва (Мадьяр И., 1987; Сигидин А.Я. с соавт., 1994, Фаучи Э., 2005). В истории болезни Адольфа Гитлера содержатся данные, позволяющие предположить, что фашистский диктатор страдал именно этим заболеванием.

Гранулематоз Вегенера (ГВ). ГВ - это системный некротический гранулематозный артериит с преимущественным поражением дыхательных путей и почек. Он чаще встречается у европеоидов, как правило, молодого и среднего возраста, без различия пола. Характерны и диагностически значимы аутоантитела к нейтрофильной протеазе-3, что отличает болезнь от УП (см. выше). Интересно, что иммунизация данным ферментом не позволяет промоделировать заболевание у грызунов, которые не располагают собственной нейтрофильной протеазой-3. Но, вводя антитела к этому ферменту подопытным крысам, у них удается получить характерную модель ГВ с нейтропенией и язвами – следовательно, главную роль играют антииидитипические аутоантитела, имитирующие эпитопы протеазы-3 (Шенфельд И. и соавт., 2008). При ГВ ускорена гибель нейтрофилов. Бывают тяжелые нейтропении, вплоть до агранулоцитоза. Начальные клинические проявления болезни относятся к верхним дыхательным путям. Заболевание склонно к образованию язв слизистых оболочек организма и характеризуется деструктивными повреждениями и рубцеванием слизистых гортани, придаточных пазух черепа и носа. Возникают изъязвления и некрозы неба и десен. В области носоглотки, носовой перегородки, слизистой оболочки мягкого и твердого неба и синусов появляются гранулематозные, склонные к изъязвлению разрастания, как при узелковом периартериите. С самого начала ГВ больных могут беспокоить кашель, боль в груди, одышка, кровохаркание.

Как правило, I стадия болезни характеризуется ограниченными язвенно-некротиче-скими или гранулематозно-пролиферативными поражениями слизистых оболочек неба, носоглотки, десен с серозным, а позднее – с гнойным отделяемым из носа. В носу образуются гнойные корочки с неприятным запахом. Нередко из него появляются гнойные или кровавые выделения. Постепенно язвенно-некротический процесс переходит на кожу, кости и на носовые хрящи. Вследствие некроза костной ткани между ротовой полостью и носом, а иногда и синусами изредка могут возникать сообщения.

Во II стадии язвенно-некротический процесс распространяется на горло, трахею, бронхи, легкие и паренхиматозные органы брюшной полости. Печень и селезенка увеличиваются. Возникает лихорадка до 39С. Общее состояние больных ухудшается. Они погибают от сердечной недостаточности, уремии, пневмоний (Атанасова Е.П., Балчева Е.Н., 1979).

Симптоматика и иммунопатологические механизмы всех вышеперечисленных нозологических единиц, относящихся к системным заболеваниям соединительной ткани, сильно перекрываются.

Не удивительно, что существует диагноз: смешанное заболевание соединительной ткани, который комбинирует иммунные васкулиты и другие симптомы вышеперечисленных «дифференцированных» вариантов системных иммунопатологических заболеваний соединительной ткани. Оно сопровождается гиперпродукцией аутоантител различной специфичности, наиболее часто при нем превалируют антитела к рибонуклеопротеидам (70%). Его местоположение в классификации иммунопатологических системных болезней соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами, таким образом, до известной степени аналогично месту недифференцированной (неклассифицируемой) ДСТ среди синдромальных форм ДСТ (см. выше).

Учебные вопросы для самоподготовки