Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА, термин предложен в 1859 г. английским врачом А. Гарродом) – это симметричное воспаление синовиальной оболочки периферических суставов, характеризующееся их деструктивными изменениями и появлением аутоантител к нативным нуклеогистонам, цитруллин-содержащим пептидам и Fc-фрагментам антител в крови.

Это заболевание характеризуется прогрессирующим течением, может приводить к потере функции суставов. При РА в 15-25% случаев наблюдается явное вовлечение в патологический процесс ряда внутренних органов, обычна анемия.

Соотношение мужчин и женщин среди заболевших характеризуется преобладанием последних (1:3-5). РА поражает лиц трудоспособного возраста (20-50 лет), быстро приводит к инвалидизации и представляет социальную проблему, тем более, что является весьма распространенным заболеванием. Пораженность им варьирует в мире в пределах 0,2 – 2,0% населения. В России показатель пораженности РА в 2005 г. был 204 на 100 000 населения, в ряде регионов он выше (0,42% на Среднем Урале). РА особенно распространен в Северной Америке, где поражены от 1 до 2% населения, а в некоторых этнических группах индейцев – более 6%. В то же время, для лиц афро-карибского происхождения, у которых очень часто бывает СКВ, РА совсем не характерен. Заболеваемость в США составляет 2-3 свежих случая на 10 000 населения в год.

Палеопатологические исследования костных останков древних, античных и средневековых европейцев практически не выявляют подозрений на РА. Случаи явного РА не отображались античными и средневековыми художниками Старого Света, труды античных врачей не содержат описания типичной картины РА. Европейские картины лишь, начиная с эпохи барокко (например, у П.-П. Рубенса), содержат изображения, которые напоминают симптомы РА (Appelboom T. et al., 1981) . Первое научное описание болезни в Европе сделано во Франции О.-Ж. Ландре-Бове только в 1800 г. Это удивительно, учитывая современную распространенность недуга. Так как костные останки палеоамериканцев и, в частности, индейцев доколумбового периода нередко имеют следы сходных с РА поражений, возникла гипотеза, что РА для Старого Света – исторически новое заболевание, появившееся лишь спустя какое-то время после открытия Америки. Это могло быть связано с контактом европейцев с какими-то провоцирующими аутоаллергический процесс вирусами или бактериями американского происхождения (например, разновидностями ретровирусов или боррелий, отсутствовавшими до этого в Европе). Возможна связь с аллергенами, пришедшими в Европу из Америки с новыми продуктами питания и лекарствами, заимствованными в индейских культурах. Очень велика вероятность связи появления РА в Европе с распространением из Америки табака (Aceves-Avila F.J. et al., 2001). Курение в 3 раза повышает вероятность РА, отягощает его течение. Доказано, что табакокурение способствует ферментативному цитруллинированию некоторых белков организма, которые от этого становятся аутоантигенами или неоантигенами. Аутоантитела к пептидам, содержащим цитруллин (АЦПА – ACPA), обнаруженные Б.Дж. Янгом и соавторами при РА еще в 1979 г. в последнее время оценены как один из самых специфичных (78-97%) и чувствительных (70-78%) ранних признаков грядущего РА (Coenen D. et al., 2007). По данным А. Ноткинса (2008), 40-90% из числа тех, у кого они зарегистрированы, развивают явный РА в течение 10 лет после первого их обнаружения. В то же время, умеренное употребление алкоголя связано эпидемиологически с меньшими вероятностью и тяжестью заболевания РА (Maxwell J. et al., 2010). В настоящее время данные аутоантитела как наиболее специфичный признак РА, превосходящий в этом отношении РФ, введены в число критериев диагностики РА по классификации 2010 г. ACR/EULAR. Определяют аутоантитела к циклическому цитруллинированному пептиду (A-CCP) и аутоантитела к модифицированному цитруллинированному виментину (A-MCV).

Этиология и патогенез. Имеют значение генетические факторы. У больных РА отмечаются повышение частоты HLA DR₄ (особенно - DR0401 и 0404) и снижение частоты HLA DR₂. Сочетание DR₄/Dw₄ ассоциируется с более тяжелым течением болезни и более выраженными эрозивными изменениями во всех группах, кроме наиболее пораженных РА американских индейцев. Повышение частоты HLA DR₄/Dw₄ типично для многих других органоспецифических и неорганоспецифических аутоаллергических болезней и может быть признаком врожденного нарушения иммунорегуляции. Другие гены, ассоциированные с подверженностью РА – ген лимфоцитарной нерецепторной протеин-тирозиновой фосфатазы PTPN22 (фермент участвует в пострецепторной передаче от Т-клеточного рецептора) и гены TRAF1-C5 в 9-й хромосоме, ответственные первый – за экспрессию пострецепторного белкового передатчика сигнала от рецепторов ФНОα (ключевого цитокина воспаления при РА), а второй – за экспрессию 5-го фактора комплемента (источника медиаторов экссудации и участника иммунокомплексных процессов). Предполагается, что этиология заболевания может быть связана с провокацией аутоиммунного процесса у лиц с определенными антигенами ГКГС (DR₄) инфекционными агентами, в частности вирусом Эпштейна-Барр, втрусом группы герпеса 6-го типа и, возможно, микоплазмами, Proteus mirabilis и боррелиями. Есть версия о причастности к провокации РА перекрестной иммунореактивности с антигенами, экспрессируемыми на основе генов латентных эндогенных ретровирусов, полученных при вертикальной чрезгаметной передаче. Вероятно, что воз­никновение заболевания РА обусловлено развитием инфекционного процесса, возбудитель которого пока не идентифицирован, у лю­дей с врожденной неполноценностью иммунных механизмов. Попытки переноса инфекционного агента от больных с активным РА бабуинам окончились неудачей. Ключевое значение, как и при других аутоаллергических болезнях, могут иметь хронически персистирующие внутриклеточные микроорганизмы. По теории Тревора Маршалла, большинство таких микробов, в частности – те, которые связаны с этиологией ревматоидного артрита, имеют пептиды, блокирующие VDR – рецептор, ядерный транскрипционный фактор, контролируемый активной формой витамина Д – кальцитриолом. В связи с блокадой, работа витамин Д-зависимой системы экспрессии бактерицидных и бактеристатических факторов врожденного иммунитета (кателицидин, бета-дефензины, TACO-протеин и др.) нарушается. Это не дает организму избавляться от персистирующих вирусов, бактерий и грибов, снижает эффективность конституционального врожденного иммунитета. Обращаясь к механизмам приобретенного индуцированного иммунитета, в основном – в ситуации внутриклеточного персистирования микроорганизмов – Т_h1-зависимым, организм человека страдает от перекрестной аутоаллергии. На основе своей концепции австралийский микробиолог предложил метод лечения ревматоидного артрита, аутоиммунного тироидита, синдрома хронической усталости и ряда других хронических аутоиммунных заболеваний с применением реактиваторов VDR-рецептора сартанов (олмезартан, лозартан) и пульсовых доз антибиотиков широкого спектра действия. При ревматоидном артрите эффективность метода Маршалла оказалась особенно высокой (Proal A. et al., 2011). С целью терапии и профилактики РА и СКВ в расчете на активацию VDR-зависимых механизмов врожденного иммунитета или на иммунодепрессорное действие этого секостероида на лимфоцит-зависимый приобретенный иммунитет рекомендовано и применение витамина Д (Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y., 2008).

Ключевым звеном патогенеза РА служит гиперпродукция характерных для него аутоантител.

Типичный иммунодиагностический признак РА – обнаружение в сыворотке так называемых ревматоидных факторов (РФ). Они вырабатываются у 90% больных, но бывают и при других иммунокомплексных васкулитах, а также почти у 5% клинически здоровых людей (Р.С.Уильямс, 1982, 1983). П. Кристенсен и А. Шрёдер считают их антиидиотипическими аутоантителами против активных центров антител к кокковым Fc-связывающим белкам, в частности – протеину А (1990). По принципу иммунологического копирования РФ воспроизводят связывающие способности первичного антигена и комплексируются с Fc-фрагментами антител, давая трудно элиминируемые иммунные комплексы.

РФ бывают, преимущественно, класса M или G (реже - А и E); они наиболее аффинны к собственным Fc-фрагментам IgG. По В. Аньелло (1980), РФ перекрестно реагируют с нативными комбинациями ядерных гистонов. Вследствие этого до 40% больных экспрессируют аутоантитела к нативным нуклеогистонам, что типично и для ряда пациентов с СКВ. Превращение аргинина в цитруллин усиленно происходит при воспалении, особенно – в синовии, под действием ферментов активированных макрофагов. Этот процесс захватывает богатые аргининовыми остатками белки цитоскелета (виментин), а также плазмы крови (фибриноген) и стимулируется ФНОα и апоптозом клеток. Цитруллинированные полипептиды апоптотических телец и белков плазмы крови могут циклизоваться и служат нео(ауто) антигенами. Аутоантитела к ним также участвуют в иммунокомплексных процессах, чему способствует курение (см. выше). Они перекрестно реагируют с белками промежуточных филаментов цитоскелета, собствеными филаггрином и кератином и вирусными аналогами из состава вируса Эпштейна-Барр.

Формируя иммунные комплексы, ревматоидные факторы и аутоантитела к цитруллинированным полипептидам активируют лимфоциты, полиморфонуклеары, макрофаги и синовиоциты, что ведет к воспалению. Считается, что особенно важными медиаторами ревматоидного артрита в синовии служат ФНО и ИЛ-1. Антитела к этим аутакоидам сильно, хотя и не полностью, подавляют ход воспаления при РА. Под воздействием цитокинов формируется валик грануляционной ткани, инфильтрированной клетками-участницами воспаления – так называемый паннус, деформирующий суставную поверхность и разрушающий суставной хрящ. Утрата конгруентности суставных поверхностей и влечет за собой инвалидизирующие последствия.

Показано, что иммунные комплексы, активирующие комплемент, откладываются при РФ и в сосудах, а не только в синовиальной оболочке суставов.

Заболевание протекает как хронический синовиит-васкулит с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрессирует, приводя к симметричной деструкции и тугоподвижности суставов (прежде всего, кистей и стоп). Помимо суставов в процесс вовлекаются кожа, где формируются гранулёмы, и реже - сердце, почки, легкие, глаза, печень и другие органы, а иногда - периферические нервы. Нередко, как и при СКВ, возникает полисерозит.

Внесуставные изменения могут быть обусловлены оседанием на сосудистых стенках иммунных комплексов, вызывающих поражение других органов. Таким образом, на рас­сматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита) и васкулита.

Патоморфология. В отличие от остеоартроза, при котором наиболее ранние изме­нения возникают в суставном хряще, при РА изменения отме­чаются прежде всего в синовиальной оболочке, причем в пато­логический процесс может вовлекаться любой из имеющихся у человека 187 суставов. В большинстве случаев изменения синовиальной оболочки характеризуются формированием пальцевидных ворсин и гиперплазией синовиоцитов, которая нередко сопровождается гипертрофией клеток покровного слоя и образованием гигант­ских многоядерных клеток. Субсиновиальная ткань инфильтрируется гистиоцитами и плазматическими клетками, а также малыми лимфоцитами, часто располагающимися в виде узелковых скоплений в ворсинах и тканях, смежных с поверх­ностью сустава. Фибрин обычно выявляется как в синовиальной оболочке, так и на ее поверхности. Количество фибрина варьирует и может быть столь велико, что почти заполняет полость сустава. В ходе воспалительного процесса гипертрофирован­ные синовиальные ворсины прикрепляются к смежному краю суставного хряща, «наползая» на его поверхность, такая воспа­лительно измененная ткань замещает хрящ. Эта за­мещающее хрящ образование известно как паннус (см. выше) и образовано фиброзной тканью, инфильтрированной клетками хронического воспаления, включая тучные. У края суставного хряща паннус замещает костную ткань, обусловли­вая возникновение эрозий, выявляемых при рентгенологическом исследовании и являющихся характерным признаком данного заболевания. Паннус может также проникать че­рез субхондральную костную пластинку и разрастаться в субхондральной кости. При этом рентгенологически обнаружива­ются кисты (фактически они являются псевдокистами, посколь­ку содержат твердый материал). При прогрессировании заболевания значительная часть суставного хряща замещается паннусом, который в даль­нейшем трансформируется в зрелую фиброзную ткань, содер­жащую относительно небольшое количество клеток. Противо­положные суставные поверхности постепенно соединяются меж­ду собой фиброзной тканью. Возникающий при этом фиброзный анкилоз обусловливает резкое ограничение подвижности пора­женного сустава. Фиброзные изменения синовиальной оболочки, внутрисуставных связок и капсулы также способствуют ограни­чению подвижности суставов при хроническом артрите. Подкожные узлы являются характерным признаком РА. Макро­скопически они представляют собой неинкапсулированную массу, часто имеющую дольчатое строение с центральной зоной некроза. Гистологически можно выделить гранулему с тремя зонами: 1) центральной зоной некроза, образованной аморфным бесклеточным ацидофильным материалом, окрашивающимся эозином; 2) зоной палисадообразно расположенных эпителиоидных клеток (вероятно, макрофагов); 3) наружной зоной, обра­зованной клетками хронического воспаления (лимфоцитами и плазматическими клетками). Активный воспалительный процесс происходит сосудах: в артериях малого и среднего калибра, в которых наблюдаются фрагментация эластических мембран, клеточная инфильтрация артериальных стенок, фибриноидный некроз и лейкоцитокластический васкулит. Наи­более тяжелый тип поражения соответствует картине артери­ального некроза, неотличимого от узелкового периартериита.

Классификация.

Классификация ревматоидного артрита

(Институт ревматологии АМН СССР, 1980; код по МКБ-10 — М05)

Клинико-анатомическая характеристика

Ревматоидный артрит (полиартрит, олигоартрит).

Ревматоидный артрит с системными проявлениями (по­ражения ретикулоэндотелиальной системы, легких, серозных оболочек, сердца, глаз, нервной системы, амилоидоз).

Особые синдромы (псевдосептический синдром, синдром

Фелти).

Ревматоидный артрит в сочетании с ДОА, ДБСТ, ревматизмом. Ювенильный артрит (включая болезнь Стилла).

Клинико-иммунологическая характеристика: Серопозитивный, серонегативный. Течение болезни: Быстро прогрессирующее, медленно прогрессирующее.

Степень активности

I — низкая, II — средняя, III — высокая, ремиссия.

Стадии по рентгенологическим данным (Штейнброкер)

I — остеопороз околосуставной.

Па — остеопороз в сочетании с сужением суставной щели.

116 — то же, что в Па + поверхностные эрозии.

III — то же, что в Пб + четкие эрозии хотя бы в одном

суставе

IV — то же, что в III+ костный анкилоз.

Нарушение функции

0. — сохранена.

1. — сохранены профессиональные способности.

II — утрачены профессиональные способности к самооб­служиванию.

Примечание. При наличии поражений сердца, легких, ночек и опорно-двигательного аппарата рекомендуется указывать степень функциональной недостаточности органов.

Пример формулировки диагноза

Ревматоидный артрит: полиартрит, серонегативный, быст­ро прогрессирующее течение, активность II, R-стадия II, НФ I.

Клиника. Артралгии, припухлость, скованность движений и нарушение функции суставов — основные жалобы больных. Вначале боли возникают лишь при движении, но по мере прогрессирования заболевания появляются спонтанные боли и в покое. Утренняя скованность весьма характерна для воспалительного поражения суставов: она имеет диагностическую значимость, если длится более получаса.

Гипертрофия синовиальной оболочки и накопление экссуда­та обусловливают припухлость суставов, придающую пальцам кистей веретенообразную форму. При пальпации вос­паленных суставов отмечаются их тестоподобная консистенция, повышение локальной температуры, болезненность. Иногда на ранней стадии заболевания наблюдаются отеки конечностей. Рано может появляться припухлость лучезапястных суставов — ценный признак для разграничения воспалительного и дегенера­тивного поражения суставов. Возникновение эритемы над вос­паленными суставами не характерно для РА. Следует отметить типичную для данного заболевания лока­лизацию патологических изменений. Обычно наблюдается сим­метричное поражение пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых и II—V плюснефаланговых суставов. Позднее в патологический процесс вовлекаются лучезапястные, коленные, плечевые, тазобедренные, локтевые, голеностопные суставы, а также суставы предплюсны и шейный отдел позвоночника. Иногда поражается и височно-нижнечелюстной сустав (см. ниже раздел 9). Ограничение подвижности является следствием артралгий, кото­рые, по-видимому, обусловлены чрезмерным растяжением кап­сулы и смежных связок в результате накопления экссудата в полости сустава, отека и пролиферации воспаленной синови­альной оболочки. Боли и ограничение подвижности могут также возникать при растяжении тех отделов капсулы и связок, кото­рые уменьшены в размерах или фиксированы вследствие капсулярного или перикапсулярного фиброза. Анкилозированные деформированные суставы запястья и кисти обусловливают развитие характерного симптома «тюленьих ластов» (рис. **).

Ограничение по­движности усугубляется атрофией мышц и поражением сухо­жилий. Со временем суставы могут становиться полностью неподвижными в результате фиброзного анкилоза. Прогрессирующая деструкция суставов может приводить не только к ограничению подвижности, но и к подвывихам, неста­бильности суставов, обусловленным растяжением суставной капсулы и связок. Подобные изменения могут наблюдаться в коленных (с переднезадней и латеральной нестабильностью), пястно-фаланговых (с ладонными подвывихами) и плюсне­фаланговых (с тыльными подвывихами) суставах. Ревматоидные узлы встречаются у 25—30 % больных РА и слу­жат патогномоничным клиническим признаком данного заболе­вания. Они представляют собой безбо­лезненные образования диаметром от 2—3 мм до 2—3 см и локализуются обычно в местах, подвергающихся механическому давлению, таких как разгибательная поверхность локтевой кости вблизи локтевого сустава, ахиллово сухожилие или седалищные бугры. Изредка узлы возникают в области мелких суставов кистей и стоп или в стенках синовиальной сумки, находящейся в области венечного отростка локтевой кости.

Синдром Рейно протекает при РА обычно с поражением сосудов кистей. Изредка в патологический процесс вовлекаются сосуды стоп. Как и при других системных иммунопатологических заболеваниях соединительной ткани, он может быть первым признаком болезни.

Лихорадка и потеря массы тела. РА является системным заболеванием с избытком медиаторов воспаления в общем кровотоке. В силу этого в активную фазу он может сопровож­даться небольшим повышением температуры, снижением массы тела, вялостью, сниджением аппетита, усилением катаболизма и общим недомоганием, по типу усиленного ответа острой фазы. По N. Rosenberg, при обострении РА суточный расход энергии, несмотря на ограничение подвижности больного, растет на 25%.

Атрофия мышц расположенных вблизи воспаленного сустава, часто бывает выраженной и характерна для поражения кисти при РА. Она не всегда является признаком нейропатии, однако большое значение имеет диагностика сочетанных нейропатий, обусловленных ущемлением срединного нерва в области запястья (синдром запястного канала) или лок­тевого нерва в области локтевого сустава, так как эти изменения хорошо поддаются лечению.

Поражение сердца прежде всего характеризуется нарушением сердечной проводимости, реже — эндокардитом с возможным формированием поро­ка сердца (недостаточность митрального клапана), перикардитом. Возможно развитие фиброзирующего альвеолита с рентгенологической кар­тиной «сотового лёгкого», характеризующегося дыхательной недостаточнос­тью рестриктивного типа. В рамках полисерозита возникает плеврит, про­текающий с образованием спаек и выпота. Поражение почек носит иммунокомплексный характер и сопровождается развитием амилоидоза или гломерулонефрита с возникновением протеинурии, гематурии и нефротического синд­рома. Прогрессирование процесса приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН). Следует иметь в виду возможность лекарственного поражения почек (при длительном лечении нестероидными противовоспалительными средствами, солями золота, D-пеницилламином). Поражение глаз проявляется признаками кератита, конъюнктивита, а так­же эписклерита. Возможно поражение периферической нервной системы с умеренными рас­стройствами болевой чувствительности. У 1/4 больных наблюдают лимфаденопатию (иногда значительную). Соче­тание артрита с лимфаденопатией, спленомегалией и лейкопенией выде­ляют в синдром Фелти — вариант РА (см. ниже).

Поражение мышц проявляется мышечной слабостью, обычно связанной с мышечной атрофией, возникающей на фоне воспаления суставов или пе­риферической невропатии. Выраженная атрофия межкостных мышц в со­четании с резкой деформацией суставов создаёт типичный вид кистей при ревматоидном артрите (рис. **).

Диагностика. В диагностике ревматоидного артрита имеет значение тщательное общеклиническое изучение больного (особенности суставного синдрома, внесуставных системных проявлений, рентгенологические признаки, данные лабора­торных исследований). При исследовании крови часто определяют гипохромную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ и повышение уровня показателей, отражаю­щих ответ острой фазы, экспрессию молекул клеточной адгезии, преиммунный и иммунный ответ (а₂-глобулинов, γ-глобулинов, С-реактивного белка).

Американская ревматологическая ассоциация (ARA) в 1987 г. предложила следующие диагностические критерии ревматоидного артрита:

1) утренняя скованность в суставах, сохраняющаяся, по крайней мере, в тече­ние 1 ч;

2) хронический артрит трёх суставов и более;

3) артрит суставов кистей;

4) симметричность артрита;

5) ревматоидные узелки;

6) типичные рентгенологические признаки, которые обязательно включают околосуставной остеопороз;

7) выявление ревматоидного фактора в сыворотке крови.

Диагноз РА ставится при наличии, по крайней мере, 4 из 7 критериев. Критерии 1 - 4 должны присутствовать, по крайней мере, в течение 6 недель.

В 2010 г. под влиянием большого объема новой диагностической информации критерии были модифицированы совместно Американским колледжем ревматологии (ACR) и Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) и превращены в полуколичественные следующим образом (Aletaha D. et al., 2010):

Диагноз РА считается установленным у любого пациента, который имеет синовит хотя бы одного сустава (не вызванный другой определенной причиной) плюс не менее 6 баллов при суммации данных по 4 позициям следующей шкалы:

1. Вовлечение суставов, то есть: фаланговых, проксимальных межфаланговых, интерфалангового сустава большого пальца, метатарсофаланговых суставов со 2-го по 5-й, малых суставов запястья, больших (плечевых, локтевых, тазобедренных, коленных, голеностопных) суставов):

Вовлечен 1 большой сустав – 0 баллов.

Вовлечены от 2 до 10 больших суставов – 1 балл.

Вовлечены от 1 до 3 малых суставов при наличии или отсутствии вовлечения больших – 2 балла.

Вовлечены от 4 до 10 малых суставов при наличии или отсутствии вовлечения больших - 3 балла.

Вовлечены более 10 суставов, причем хотя бы 1 малый – 5 баллов.

2. Серологические показатели (наличие в сыворотке крови ревматоидных факторов и/или аутоантител к цитруллинированным белкам (ACPA):

Отрицательный тест и на РФ, и на ACPA – 0 баллов.

Положительный тест на РФ либо на ACPA при низких титрах – 2 балла.

Положительный тест на РФ либо на ACPA при высоких титрах – 3 балла.

3. Повышение СОЭ или уровня С-реактивного белка – 1 балл.

4. Продолжительность артрита: при длительности 6 недель и более – 1 балл.

В новых критериях не придается былого диагностического значения рентгенологическим признакам деструкции суставов, степень которых может определяться не природой болезни, а эффективностью и своевременностью её лечения. Зато на первый план вышли серологические критерии. Это объясняется тем, что при сочетанном обнаружении аутоантител к модифицированному цитруллинированному виментину и РФ (что возможно с помощью одного диагностического набора POCT в одной порции сыворотки) вероятность диагноза РФ оценивается в 99,7%, при чувствительности этого определения 72%.

Ранняя диагностика РА совершила за последние 5 лет прорыв. Этого не скажешь о методах профилактики РА. Из-за этого, так как аутоантитела появляются задолго до болезни, А. Ноткинс даже предполагает, что появление данного и аналогичных тестов поставит перед здравоохранением принципиально новый круг этических проблем, сводящихся к тому, хотят ли пациент, его родные, и имеют ли право работодатели и иные социально связанные с ним лица за такое долгое время узнать о неизбежном?

Лучевая диагностика, тем не менее, остается важным средством, отслеживающим течение и формы заболевания.

В рентгенологических изменениях при РА выделяют четыре стадии:

1) остеопороз без деструктивных изменений;

2) незначительные изменения хряща и костей, сужение суставной щели, единичные узуры;

3) значительное сужение суставной щели, множественная узурация, подвывихи, девиация;

4) анкилозы.

Могут наблюдаться следующие варианты РА:

1) псевдосептический;

2) ювенильный;

3) синдром Фелти (поражение суставов, лимфаденопатия, спленомегалия; лейкопения). Этот синдром дифференцируют с заболеваниями крови.

4) РА с системными проявлениями;

5) РА с преимущественным поражением суставов;

6) cочетание РА с остеоартрозом.

При РА могут наблюдаться петехиальные высыпания на коже конечностей, связанные с аутоиммунитетом против антигенов кровяных пластинок и сосудов (проводят дифференциальный диагноз с болезнью Шенлейн ─ Геноха), явления полисерозита, миокардита, склериты, эписклериты.

Дифференциальный диагноз проводят с различными артритами (в том числе c туберкулезными, урогенитальными), и с СКВ.

Течение. Хотя начало болезни отличается значи­тельной вариабельностью, можно выделить три основных его типа:

1) симметричный полиартрит;

2) моноартрит, который может самопроизвольно исчезать или персистировать в течение длительного времени до развития полиартикулярного пораже­ния;

3) «палиндромный» (эпизодический) артрит, переходящий в хронический полиартрит приблизительно у 50 % больных, чаще при появлении РФ и у носителей анти­гена HLA DR₄. Острое воспаление с повышением местной тем­пературы, припухлостью, болезненностью и эритемой может локализоваться и периартикулярно, вблизи пораженного суста­ва.

Полиартрит может развиваться остро или постепенно, со­провождаясь артралгиями, припухлостью суставов и скован­ностью. Отмечается значительное варьирование скорости развития и распространения суставного поражения: от медлен­ного прогрессирования в течение многих месяцев и лет до быст­ро прогрессирующего течения с возникновением тяжелых болей и поте­рей трудоспособности в течение нескольких дней.

Основные принципы лечения.

Заболевание радикально неизлечимо, поэтому все терапевти­ческие мероприятия должны быть направлены на умень­шение суставных болей, социальную реабилитацию боль­ного, замедление темпа прогрессирования и профилакти­ку осложнений. Большинство больных нуждаются в мно­голетнем наблюдении, даже при мягком течении болезни. Залогом успеха лечения являются хорошие отношения врача и больного. С самого начала болезни следует рассказать больному о характере заболевания. Необходи­мо научить больного и членов его семьи справляться с физическими и психологическими трудностями, которые будут возникать годами и десятилетиями, объяснить не­обходимость тех или иных терапевтических мер. Физи­ческая активность не ускоряет поражения суставов, больные должны выполнять простые упражнения для поддержания подвижности суставов и мышечной силы. Рекомендуемый режим — 2 раза в день по 10—15 мин. Физиопроцедуры и массаж назначают при низкой воспа­лительной активности процесса. Широко используются фонофорез с гидрокортизо­ном, тепловые процедуры (аппликации парафина или озокерита), УВЧ, ультразвук. Тепло на пораженные суставы (3 раза в день по 15—20 мин) облегчает боль и позволяет увеличить объем движений. Парафиновые ап­пликации могут проводиться в домашних условиях. Со­гревание рук и ног в горячей воде, теплая ванна утром до начала упражнений уменьшают спазм мышц и скован­ность. Применяют аппликации диметилсульфоксида. Грязе- и бальнеолечение более эф­фективны при минимальной активности болезни.

При отсутствии внесуставных проявлений лечение сле­дует начинать с аналгезирующих средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые быстро снимают признаки воспаления (боль и утреннюю скованность). Их действие проявляет­ся лишь в период приема препарата; отмена немедленно сопровождается возобновлением симптомов.

Лечение зависит от активности процесса:

1) при небольшой активности используют нестероидные препараты, аминохонолиновые препараты, местное лечение; применяют индометацин по 25 мг 2 - 3 раза в день, вольтарен и др.;

2) при средней степени - увеличивают частоту приема НПВП, добавляют салазопиридазин (по 0,5 г 4 раза в сутки), кризанол (препарат золота) до 1,5 г на курс. Кризанол очень токсичен (могут развиться гепатит, нефрит, нарушения пищевого поведения и регуляции массы тела). Проводят УФО суставов, аппликации димексида, внутрисуставное введение глюкокортикостероидов, ЛФК;

3) при высокой активности применяют преднизолон (до 60 мг в сутки), D-пеницилламин, метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, хлорбутин, внутривенное введение стероидов. Также используют экстракорпоральные методы (плазмаферез), УФО крови.

Базисные препараты назначают раздельно и по край­ней мере на 6 мес для оценки эффективности (если не развиваются серьезные побочные реакции, требующие отмены препарата). Улучшение обычно наступает посте­пенно, без обострения после прекращения лечения.

Используется лечебное действие плазмафереза, дренажа грудного лимфатического протока, пульс-терапии метил-преднизолоном, левамизола, сульфасалазина.

Для лечения анкилозов применяют хирургические методы (артропластика).

Критерии клинической ремиссии ревматоидного артрита (Arnett F. C. 1987)

Выделяют следующие критерии:

1) продолжительность утренней скованности не более 15 минут;

2) отсутствие усталости, слабости;

3) отсутствие болей (по данным анамнеза);

4) отсутствие болезненности при движениях;

5) отсутствие припухлости суставов и сухожильных влагалищ;

6) СОЭ менее 30 мм/час (у женщин), менее 20 мм/час (у мужчин).

Эти критерии подходят для характеристики как спонтанных, так и индуцированных лекарствами ремиссий. Больные должны соответствовать критериям РА.

Исключения: к больным с клиническими проявлениями васкулита, перикардита, плеврита, миозита или необъяснимым похуданием или лихорадкой критерии полной клинической ремиссии неприемлемы.

В последние годы получила развитие иммунотерапия РА. Для нее используются антитела, блокирующие различные звенья патогенеза болезни, коммерчески доступные под разными названиями:

- блокаторы ФНОα – Этанерцепт, Инфликсимаб, Адалимумаб, Цимзиа и др.

- блокаторы ИЛ-1 – Анакинра, Кинерет

- блокаторы ИЛ-6 – Тоцилизумаб, Роактембра

- блокаторы ко-стимуляторов Т-лимфоцитов – Абатацепт, Оренциа.

Достоинством этого метода считается избирательность иммуномодулирующего эффекта, недостатком – высокая стоимость.

Применяют для комплексного лечения РА витамин Д и его активные формы. Протокол Т. Маршалла (см. выше) предусматривает длительную терапию реактиваторами VDR-рецептора сартанами в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия.

Некоторые варианты ревматоидного артрита

К формам ревматоидного артрита относятся некоторые синдромы:

- синдром Фелти (форма пожилых, с высоким титром ревматоидных факторов, спленомегалией и иммунокомплексной панцитопенией, связанной с гиперсплленизмом и элиминацией маркированных апутоантителами клеток крови в селезенке); Могут наблюдаться анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, пигментация кожи, незаживающие язвы голени, периферическая невропатия, диффузный легочный фиб­роз, снижение массы тела. Артрит обычно протекает тя­жело с эрозиями. Число лейкоцитов снижается до 0,8— 2,5-10⁹/л, иногда ниже, выражена нейтропения, в связи с чем часто развиваются инфекции. Костномозговое кроветворение характеризуется нарушением созревания гранулоцитов, исчезающим после спленэктомии. Часто выявляют высокий уровень IgM и антинуклеарные анти­тела. Причиной нейтропении может быть гиперспленизм с угнетением гранулопоэза селезеночным гуморальным фактором или Т-лимфоцитами, однако возможно и ауто­иммунное разрушение нейтрофилов с фагоцитозом в се­лезенке. Лечение глюкокортикоидами эффективно не всегда и может способствовать развитию инфекции. Для уменьшения нейтропении применяют карбонат лития (что может способствовать несахарному диабету) и тестостерон. Спленэктомия показана при повторных инфекциях, тяжелой анемии, персистирующих кожных изъязвлениях, кровотечениях, вызванных тромбоцитопенией. Она повышает число лейкоцитов и обычно снижает риск инфекций, однако не влияет на течение артрита, у неко­торых больных инфекции продолжаются, несмотря на рост числа лейкоцитов, и может наступить смерть через несколько недель после операции от молниеносной ин­фекции. Ввиду важной роли селезенки как бактериального фильтра в системе кровообращения и источника стимулятора фагоцитов тафтсина, к спленэктомии в современной практике стали относиться значительно осторожнее.

- синдром Каплана (профессиональная форма, с выраженным узловатым пневмофиброзом – типична для ревматоидного артрита шахтёров, возможно, комбинирует иммунокомплексный васкулит и механизмы внесосудистых иммунокомплексных реакций в интерстиции легких – по типу феномена Артюса);

- Ювенильный ревматоидный артрит – это хроническое забо­левание суставов, развивающееся в возрасте до 16 лет. Оно включает в себя несколько форм хронического артрита. Среди них - болезнь Стилла (ювенильная форма РА с поли- или моноартритом и тяжелыми внесуставными поражениями, но при низком титре ревматоидных факторов).

Болезнь Стилла составляет примерно 15% случаев ювенильного РА. Заболевание чаще начинается в раннем возрасте (2—5 лет). Характерны общие симп­томы — длительная лихорадка, рецидивирующие высы­пания на коже, истощение, задержка роста, мышечная атрофия. Полиартрит развивается остро, поражаются крупные и мелкие суставы, шейный отдел позвоночника; возможно вовлечение в процесс челюстно-височных сус­тавов. В дальнейшем присоединяются перикардит, плев­рит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, нефрит, васкулит, ревматоидные узелки. Часто развивается амилоидоз. СОЭ стойко увеличена (до 75—80 мм/г), нередко наблюдаются анемия, лейкоцитоз, гиперпротеинемия (до 90—100 г/л). РФ обычно отсутствуют. Поражение опорно-двигательного аппарата часто приво­дит к инвалидности с детства.

В некоторых случаях активность и прогрессирование болезни снижаются в пубертатном возрасте, в других — процесс прогрессирует и может через несколько лет при­вести к смерти от амилоидоза или интеркуррентных ин­фекций.

При анализе крови обнаруживают анемию, увеличе­ние СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз (до 15—20-10⁹/л). Ревматоидный фактор в сыворотке выявляют лишь у меньшинства больных. Часто обнаруживают антиядерные антитела, примерно у половины больных развивается поражение глаз в виде иридоциклита, который обычно протекает субклинически и выявляется с помощью щелевой лампы. Иридоциклит требует местного лечения глюкокортикоида­ми для предупреждения катаракты, потери зрения и даже слепоты.