Общая иммунопатологическая характеристика системных заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами

При системных иммунопатологических поражениях соединительной ткани неорганоспецифического характера (ранее именовавшихся коллагенозами) широко представлены иммунокомплексные и иные иммунопатологические реакции, а различия в клинике коррелируют с особенностями спектра аутоаллергии, как это установлено еще классиком иммунопатологии Э.М.Таном (1982).

Ниже представлена развернутая клиническая и патобиологическая характеристика диффузных иммунопатологических заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ, SLE) – это хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с гиперпродукцией аутоантител к двуспиральной ДНК, кардиолипину и иммунокомплексным васкулитом, характеризующееся тяжелым течением и множественными поражениями различной локализации (кожи, сердца, почек, суставов, легких, крови, ЦНС, селезенки и лимфоузлов, ЖКТ). Термин «lupus erythematosus» – красная волчанка впервые встречается в трудах хирурга Роджерио Фругардо из Салерно (ок. 1140 – ок. 1195), уподобившего внешне симптомы болезни следам волчьих укусов или царапин. Первое научное описание СКВ относится к началу XIX века, причем его сделал британский студент-медик Томас Бэйтмен. До последней четверти XIX столетия болезнь трактовали как кожную. Но уже в 1872-1875 гг. дерматолог Мориц Кон-Капоши не только указал на характерные высыпания на лице в виде «бабочки», но и отметил сочетание этого симптома с поражениями висцеральных органов, обосновав представление о системном характере красной волчанки. В 1895 г. Уильям Ослер описывал поражение кожи в сочетании с артритами. Новым шагом в понимании природы СКВ был переход в XX веке к иммунопатологической концепции. В 1947-48 гг. Малькольмом М. Харгрейвзом и его аспирантом Р. Дж. Мортоном были обнаружены LE-клетки, ставшие первым лабораторным маркером болезни. Это полиморфонуклеарные лейкоциты, захватившие в ходе иммунозависимого фагоцитоза ядра других клеток (Morton R.J., 1947; Hargraves M.M. et al., 1948). Системная красная волчанка (СКВ или SLE) ─ это диффузная иммунопатологическая болезнь соединительной ткани, встречающаяся чаще остальных заболеваний этой группы. Пораженность ею составляет в разных регионах мира 15-53 на 100000 населения. Она выше среди неевропеоидного населения, причем наивысшая в мире – среди лиц афро-карибского происхождения (Тринидад, Ямайка, Антильские острова), где достигает 150 на 100000.

Этиология и патогенез. Системная красная волчанка – во многом, обусловленное иммунными комплексами, а также дизрегуляторными и цитотоксическими аутоантителами аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов. Если процесс ограничивается соединительной тканью кожи – говорят о дискоидной красной волчанке. Последняя в 5-7% случаев переходит в системную. Клиника системной красной волчанки зависит от того, какая система более поражена.

Иммунологический критерий заболевания – высокие титры антиядерных антител (наиболее чувствительный критерий), прежде всего - IgG к немикробной нативной собственной двуцепочечной ДНК (наиболее специфичный критерий). Антинуклеарные аутоантитела при СКВ обнаруживаются почти всегда (А.М.Поверенный, 1986). Можно обнаружить антитела к другим ядерным и органоспецифическим антигенам. Среди них – в первую очередь, фосфолипид хроматина - кардиолипин - примерно, у 50% больных (особенно, с выраженными тромбогеморрагическими симптомами), малый ядерный рибонуклеопротеид Смита или SM-антиген - у 30% пациентов, другие малые ядерные рибонуклеопротеиды Ro/SS-A и La SS-B, а также иные аутоантигены.

При СКВ, спровоцированной лекарствами, такими как гидралазин и новокаинамид (см. ниже), у 70% поражённых отмечаются и аутоантитела против нативных конформаций нуклеогистонового комплекса (А. Клеймэн и соавт., 1983). У 25% больных с поражением ЦНС наблюдаются антинейрональные и антиглиальные аутоантитела. Почти всегда имеются аутоантитела ко всем клеткам крови, нередко присутствуют более характерные для других болезней этой группы аутоантитела к Р-протеину рибосом и т.д.

Считается, что при красной волчанке, возможно, при участии поликлональных В-стимуляторов, в частности, вирусов (вируса везикулярного стоматита, имеющего гомолог Sm-антигена, вируса Эпштейна-Барр, антитела к которому перекрестно реагируют с волчаночными аутоантигенами, некоторых ретровирусов и, по старым классическим представлениям–вируса кори), нарушается аутотолерантность и образуются высокие титры аутоантител, перекрестно реагирующих с многими антигенами. У больных и их родственников обна­руживают лимфоцитотоксические антитела и антитела к двуспиральной РНК, являющиеся маркерами персистирующей вирусной инфекции. В эндотелии капилляров поврежденных тканей (почек, кожи) выявляют вирусо­подобные включения; на экспериментальных моделях вирус идентифицирован.

Ряд экзогенных факторов способствуют развитию СКВ за счет растормаживания аутореактивных Т-хелперов, перекрестной реактивности или же поликлонального (суперантигенного) иммуностимуляторного эффекта. Среди факторов окружающей среды, оказы­вающих влияние на развитие и течение заболевания, имеет большое значение ультрафиолетовое облучение; больные нередко указывают на появление кожной эритемы, лихорадки, артралгий после длительного пребывания на солнце. Мировая статистика свидетельствует о максимальной пораженности СКВ среди небелого населения, а пик пораженности зафиксирован на островах Карибского моря, хотя детальной приуроченности повышенной частоты СКВ к зонам высокой инсоляции и не наблюдается. Кроме ультрафиолетового облучения, провоцировать СКВ и дискоидную волчанку могут ряд лекарств (помимо уже упоминавшихся новокаинамида и гидралазина - изониазид, метилдопа, хинидин, фенитоин, интерфероны), а также компонент биологически активных пищевых добавок – альфальфа или пищевая люцерна. Течение СКВ ухудшают вредные профессиональные факторы: контакт с силикатами, ртутью, пестицидами. Полисахарид клебсиеллы К30 проявляет перекрестную реактивность по идиотипу антител к нему с аутоантителами к ДНК.

В то же время, нельзя исключить, что вирусные, микробные, химические и лучевые факторы, провоцирующие СКВ, действуют не только за счет антигенного (или иммуноглобулинового) перекреста при иммунных реакциях, но и просто как агенты, усиливающие процессы апоптоза пораженных клеток. Решающим же оказывается нарушение клиренса апоптотического материала и иммунных комплексов у генетически предрасположенного индивида. Большое значение в этиологии и патогенезе СКВ имеют условия, влияющие на иммунореактивность организма: нарушение апоптотического устранения аутореактивных лимфоидных клонов, как в результате мутаций, влияющих на селекцию незрелых клонов в тимусе, так и вследствие приобретенных аномалий регуляции аутотолерантности и аутоиммунитета.

В норме апоптотически гибнущие собственные клетки (в том числе – лимфоциты, в частности, аутореактивные) быстро устраняются и разрушаются путем фагоцитоза, в основном, в макрофагах. Первоочередную роль играют в клиренсе апоптотических телец так называемые макрофаги окрашенных телец, находящиеся в зародышевых центрах лимфоузлов и маркированные антигеном CD₆₈. Если апоптотический дебрис не залеживается в лимфоузлах и конкретно в этих «мусорщиках», то иммунная система эффективно выполняет функции домохозяйки при минимальном уровне физиологических аутоантител. Нарушение клиренса продуктов апоптоза потенциально ведет к тому, что апоптотические тельца, представляющие собой концентрат ядерных и фосфолипидных аутоантигенов и неоантигенов, будут попадать на отростки фолликулярных дендритных клеток лимфоузлов, презентоваться лимфоцитам и служить для аутореактивных клонов сигналом выживания, что делает антигены ядер и мембран объектом усиленной аутоиммунной реакции, вплоть до уровня аутоаллергии.

Именно это и зафиксировано при СКВ, когда снижается количество, срок жизни и активность CD₆₈-положительных макрофагов окрашенных телец в лимфоузлах больных, нарушаются процессы апоптоза и апоптотического устранения аутореактивных клонов. К этому добавляется дефицит ряда опсонизирующих фагоцитоз апоптотических тел факторов, нарушение скорости деградации захваченного нейтрофилами внеклеточного материала ввиду дефицита в гранулоцитах ряда пациентов с СКВ ДНКазы 1-го типа или присутствия в сыворотке ее ингибиторов (Yasutomo K. et al., 2001; Gaipl U.S. et al., 2206, 2007; Hakkim A. et al., 2010).

Доказано, что гиперпролактинемия и эстрогены способствуют развитию СКВ, а андрогены – препятствуют (Шабанова С.Ш., Алекберова З.С., 2010). Дигидроэпиандростерон в 90-е годы даже тестировался, как терапевтическое средство при СКВ. Преобладание среди больных молодых женщин (общее соотношение полов 9:1 в сторону женщин), не­редкое развитие или обострение заболевания после ро­дов или аборта, нарушение у больных метаболизма эст­рогенов с повышением их активности, увеличение числа случаев СКВ среди больных с синдромом Клайнфелтера – все это делает очевидным участие половых гормонов в патогенезе болезни. В целом это соответствует правилу Нормана Талала, по которому большинство аутоаллергических болезней чаще поражает женщин.

Нарушение апоптоза аутореактивных лимфоцитов и лимфоцитов субпопуляции В1, обитающих в серозных полостях и физиологически способных к генерации аутоантител с низкой аффинностью и широким спектром аутоантигенной специфичности, их накопление, перекрестное реагирование антикардиолипиновых аутоантител с факторами коагуляции и вторичные тромбогеморрагические осложнения, взаимодействие аутоантител к ДНК – с ламинином базальных мембран клубочков почек: все эти звенья вносят свой вклад в развитие заболевания.

Иммуноглобулины к ДНК и другие аутоантитела, реагируя с соответствующими аутоантигенами, образуют растворимые комплексы, связывающие комплемент. Болезни способствует нехватка C₂, C₄ и других белков комплемента, что связано с гаплотипом ГКГС DR₂ и с носительством нулевого аллеля гена С4АQ0.

Эти иммунные комплексы при СКВ не подвергаются своевременному эффективному клиренсу в фагоцитирующие лейкоциты и, как следствие, оседают на эндотелии микроциркуляторных сосудов, в первую очередь – капиллярных, причем в тех органах, где кровяное давление высокое, а сосудистое русло – извитое. Это клубочки почек, сосудистые тракты глаза, околосуставные сосудистые сети, сосудистые сплетения мозга. В этом причина васкулита, полисерозита, эндокардита Либмана-Сакса и волчаночной нефропатии, а также, учитывая привлечение в очаги васкулита клеток крови и эффекты аутоантител к этим клеткам – и гемоцитопении. Нарушения клиренса иммунных комплексов, основанные на наследственных дефектах участвующих в этом процессе многочисленных рецепторов и лигандов (CR1-рецептора комплемента, Fc-рецептора фагоцитов, Fc-фрагмента иммуноглобулинов, факторов комплемента, опсонизирующих иммунные комплексы) наблюдаются не только у большинства больных СКВ, но и у их кровных родственников. Иммунные комплексы (при неэффективной элиминации) сами могут служить объектом иммунной презентации и вызывать образование перекрестно-реагирующих иммуноглобулинов, аутоантител к фрагментам иммуноглобулинов и комплемента. В развитии болезни участвуют не только иммунокомплексные, но и цитотоксические (дизрегуляторные) механизмы, связанные с прямым действием аутоантител на компоненты клеток-мишеней (например, клетки крови и костного мозга), в том числе – и внутриклеточные. Вскоре после того, как А.Ш. Зайчик впервые в мире показал проникновение экспериментально полученных антинуклеарных иммуноглобулинов внутрь живых клеток-мишеней животных (1973), именно изучив пенетрацию в лимфоциты человеческих аутоантител к РНК-протеидам от больных СКВ, мексиканский иммунолог Донато Аларкон-Сеговия подтвердил, что естественные антинуклеарные антитела человека также к этому способны.

Но в целом СКВ выглядит как результат глобального дефекта клиренс-функций иммунной системы – как применительно к клеткам, так и к иммунным комплексам.

Имеется модель СКВ у мышей NZB/NZW (Bielschowsky M. et al., 1959). СКВ спонтанно поражает собак некоторых пород. Описана модель заболевания у мышей MRL (Hahn B.H., 1987), в тимусе которых из-за отсутствия или дефекта поверхностного рецептора Т-клеток fas/APO-1 (триггера апоптоза) нарушен процесс внутритимической негативной селекции аутореактивных Т-клонов. В результате аутореактивные Т-хелперы могут персистировать и стимулировать многие клоны В-лимфоцитов к выработке аутоантител самой различной, в том числе – волчаночной специфичности. Предполагается, что аналогичный механизм имеет место при ранней тяжёлой мультисистемной красной волчанке у детей, при волчаночноподобных осложнениях, сопровождающих врожденные лимфопролиферативные синдромы, при полиорганных аутоиммунных заболеваниях с дефектом гена AIRE.

При более поздних, менее тяжелых формах болезни могут присутствовать похожие дефекты молекул, участвующих в развитии периферических, пост-тимических механизмов толерантности, например CD₂₈-маркера Т-клеток или В₇/ВВ₁-маркера В-лимфоцитов (Haynes B., Fauci A., 1994). Это объясняет неорганоспецифический, множественный характер аутоаллергии при СКВ и позволяет рассматривать иммунокомплексный процесс при этом заболевании как вторичный, по отношению к аутоаллергии. Интересно, что количество В-лимфоцитов, способных к синтезу аутоантител к ДНК у здоровых лиц и больных СКВ принципиально не отличается. В основе здоровья лежит сдерживание аутореактивности этих лимфоцитов в нормальных пределах механизмами, обеспечивающими делецию или молчание аутореактивных Т-хелперов. Этот механизм при СКВ нарушается.

В основе заболевания лежит снижение иммунной то­лерантности к собственным антигенам, приводящее к неконтролируемой продукции множества аутоантител, в основ­ном, к ядерным антигенам. Отмечаются снижение активности Т-супрессоров, уменьшение продукции интерлейкина-2, поликлональная активация В-лимфоцитов, нарушение витамин-Д-зависимых механизмов врожденного иммунитета.

В пользу генетической обусловленности СКВ свиде­тельствует факт семейной распространенности, значи­тельно превышающей популяционную, что установлено еще в 1954 г. B. Leonhardt (Hohberg M.C., 2003), наличие у родст­венников больных других болезней соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной склеродермии), а также нарушений клиренса иммунных комплексов, гипергаммаглобулинемии, антинуклеарных анти­тел и ложноположительной реакции Вассермана, равно как и случаи заболевания у однояйцевых близнецов. Аутоантитела «волчаночной» специфичности обнаруживаются у лиц, считающихся условно здоровыми, задолго до дебюта СКВ, но в катамнезе большинство таких индивидов в течение 10-15 лет развивает симптомы СКВ (Proal A.D. et al., 2010, 2011). Установлены ассоциация между СКВ и носительством определенных HLA-антигенов. Так, высокие титры аутоантител к двуспиральной ДНК типичны для носителей вариантов HLA DQB1*0201,0602,0302. При преобладании антикардиолипиновых аутоантител типична ассоциация с HLA DQB1*0301-0303. Больные с аутоантителами к малым ядерным РНК-протеидам Ro/SS-A, La SS-B и Sm часто имеют в гаплотипе антигены ГКГС DR3/DR2. Важна также связь предрасположенности к СКВ с генетически детермини­рованной недостаточностью фермента N-ацетилтрансферазы, метаболизирующей многие провоцирующие ее лекарственные пре­параты, и недостаточностью ДНКазы 1, участвующей в клиренсе фагоцитированных объектов, а также дефицитом компонентов комплемента, необходимых для клиренса иммунных комплексов и апоптотических телец (см. выше). Ряд генов, аллели которых связаны со степенью риска СКВ, включает также IRF5, PTPN22, STAT4, CDKN1A, ITGAM, BLK, TNFSF4 и BANK1, а, возможно, и ген ядерного рецептора витамина Д (VDR).

В зависимости от степени изменения иммунологической реактивности, течение СКВ может быть острым, подострым и хроническим. Острое течение наиболее активное, агрессивное. Чаще всего встречается хронический вариант течения СКВ (табл. 18).дать табл. Занумеровать иначе

Патоморфология. Характерны изменения соединительной ткани с уве­личением количества фибробластов и склерозом, гене­рализованное поражение мелких кровеносных сосудов и изменения клеточных ядер. В сосудах — капиллярах, артериолах и венулах — отмечаются продуктивные васкулиты, при высокой актив­ности процесса — фибриноидный некроз стенок, иногда с формированием микроаневризм. Патоморфологические изменения ядер характеризуется их деформацией и сморщиванием (кариопикноз), их распадом (кариорексис) со скоплением ядерного ма­териала в виде «гематоксилиновых телец» — округлых, бесструктурных образований, являющихся тканевым аналогом фагоцитированных ядер и апоптотических телец в LE-клетках. Синовиальная оболочка суставов может быть отечной и содержать отложения фибриноида. Достаточно специ­фичные изменения наблюдаются при развитии эндокар­дита Либмана — Сакса. Они характеризуются нало­жением тромботических масс по краю клапана, а также на его поверхности и в местах перехода клапанного эндо­карда в пристеночный. Эндокардит Либмана – Сакса, в отличие от ревматического и инфекционного, не дает клапанных пороков сердца. Патогномоничны для СКВ изме­нения сосудов селезенки с развитием периваскулярного (концентрического) склероза (феномен «луковичной ше­лухи»). Наиболее характерные изменения выявляют в почках, где развивается иммунокомплексный гломерулонефрит. Наблюдаются пролиферация клеток клубочка, мембранозные изменения, вовлечение канальцев и интерстициальной ткани, а также признаки, считающиеся относительно специ­фичными именно для волчаночного гломерулонефрита: фибриноидный некроз, кариорексис (клеточный детрит в клубочках), гиалиновые тромбы в просвете капилляров, резкое очаговое утолщение базальных мембран капил­ляров клубочков в виде «проволочных петель».

Выше уже отмечались типичные для СКВ аномалии со стороны лимфоузлов, связанные с нарушениями функций макрофагов окрашенных телец.

Клиника и диагностика. СКВ встречается преимущест­венно у молодых (20—35 лет) женщин, однако случаи заболевания нередки у подростков и людей более стар­шего возраста (более 40—50 лет). Среди заболевших отмечается только 10% мужчин, однако болезнь про­текает у них тяжелее, чем у женщин. В частности, тяжелой СКВ страдали эстрадный певец Майкл Джексон, известный шахматист Дональд Бирн и президент Филиппин Фердинандо Маркос (последние двое скончались от ее осложнений). Провоцирующими факторами часто оказываются инсоляция, лекарственная непереносимость, стресс; у женщин — роды или аборт. Порой заболевание возникает после физиотерапии, особенно – с применением ультрафиолетового облучения, после ОРВИ, психической травмы. Первыми признаками болезни обычно бывают повы­шение температуры тела, недомогание, боли в суставах, кожные высыпания, похудание. Реже болезнь начинает­ся с того или иного «висцерита», например плеврита, гло­мерулонефрита. Самые частые проявления СКВ—боли в суставах и кожные высыпания (которыми может огра­ничиться клиническая картина болезни), самые тяжелые — поражение почек и ЦНС. Существует «волчаночная» триада: дерматит, полисерозит и артрит.

Общие признаки болезни: похудание, алопеция. Поражение кожи может быть не только в форме классической «бабочки» на лице, но и в виде дискоидных очагов, эритемы. Характерные поражения суставов ─ «летучие» артриты, артралгии. Отмечаются поражение мышц, почек («волчаночный» нефрит), плеврит, перикардит, перитонит, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, миокардит, эндокардит Либмана ─ Сакса, пневмонит, синдром Рейно.

Волчаночный гломерулонефрит — наиболее тяжелый «висцерит» при СКВ, определяю­щий, наряду с поражением ЦНС, прогноз.

В зависимости от тяжести клинических проявлений, течения, прогноза выделяют следующие варианты волчаночного гломерулонефрита:

1) быстропрогрессирующий, с нефротическим синдромом, артериальной гипертензией и прогрессирую­щей почечной недостаточностью, часто осложняющийся синдромом диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания;

2) активный, с нефротическим синдромом, часто протекающий с артериальной гипертензией;

3) активный, с выраженным мочевым синдромом (протеинурия при этом варианте не превышает 3,5 г/сут, эритроцитурия и лейкоцитурия выражены умеренно);

4) латентный нефрит — субклиническая (до 0,5 г в сутки) протеинурия без изменений осадка мочи и артериальной гипертензии; у этих больных почечная симптоматика отступает на второй план в клинической картине, ведущими проявлениями являются суставной синдром, полисерозит и др. Изолированная эритроцитурия, макрогематурия встреча­ются очень редко. Артериальная гипертензия часто со­путствует выраженному поражению почек; в то же время гломерулонефрит гипертонического типа практически не встречается. Активный гломерулонефрит характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями, при отсутст­вии адекватного лечения постепенно развивается почеч­ная недостаточность.

Лабораторные признаки. Иногда наблюдается выраженный геморрагический синд­ром, связанный с аутоиммунной тромбоцитопенией (син­дром Верльгофа) или диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (при наличии антикардиолипиновых аутоантител). В клиническом анализе крови для СКВ характерна лейкопения, часто со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов в соче­тании с лимфопенией. Отмечается тенденция к эозинопении. Часто обнаруживают гипохромную анемию, ре­же — аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению, выраженность которой отражает активность болезни. Отмечают увеличение СОЭ (обычно не очень резкое), повышение уровней фибриногена и γ-глобулинов.

Патогномонично для СКВ обнаружение LE-клеток — зрелых нейтрофилов, в цитоплазме которых об­наруживают круглые или овальные включения гомоген­ного ядерного матрикса фагоцитированных клеток-мишеней аутоиммунитета. LE-клетки находят у 70 % боль­ных. В настоящее время данный феномен уступил главенствующую роль в лабораторной диагностике СКВ определению характерных аутоантител (см. выше), прежде всего – к двуспиральной ДНК и кардиолипину, в меньшей степени – к малым ядерным РНК-протеидам. У части больных в сыворотке выявляют циркулирующий волча­ночный антикоагулянт (антикардиолипиновые или по классической терминологии - антифосфолипидные аутоантитела), с присутствием которых часто связана ложноположительная реакция Вассермана.

При тяжелом поражении почек отмечается снижение титра комплемента и его компонентов (С₂, С_З, С₄), уровень фибриногена может быть снижен в результате синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а уровень продуктов его деградации - повышен.

Поражение ЦНС при СКВ многокомпонентно по патогенезу и проявлениям. Аутоантитела, поражающие нейроны и астроглию, могут синтезироваться интратекально, при участии забарьерных лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток (Abbot N.J. et al., 2003). Большое значение имеет установленный факт значительного повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера при развившейся СКВ (Mok M.Y. et al., 2007). Кроме того, типично микротромбоэмболическое поражение ЦНС, особенно – при высоких титрах антикардиолипиновых аутоантител и «антифосфолипидном синдроме» с тромбогеморрагическими проявлениями. Однако, поражение ЦНС присутствует почти у 85% больных с длительно протекающей СКВ, даже у тех, кто не имеет антифосфолипидного синдрома и антикардиолипиновых аутоантител. Считается, что на состоянии ЦНС при СКВ сказывается избыток ряда провоспалительных аутакоидов (ИЛ-6 и негистонового белка хроматина HMGB1) в системном кровотоке. В какой-то степени, симптомы поражения ЦНС можно связать с хронической кортикостероидной терапией. Но главенствующую роль играют нарушенные при СКВ нейроиммунные взаимодействия. По некоторым данным (Schoenfeld Y., 2008), ранним проявлением поражения ЦНС при СКВ, связанным с присутствием аутоантител к рибосомальному Р-антигену, может служить аносмия. Утрата чувства обоняния у млекопитающих эволюционно была сопряжена с фатальным снижением биологической конкурентоспособности, поэтому аносмия влечет за собой как типичное последствие депрессивные расстройства психики, свойственные волчаночному психозу. Соответствующие аутоантитела нарушают обоняние у подопытных мышей, а ароматерапия облегчает депрессивную симптоматику при СКВ.

Чем дольше живут пациенты с СКВ, тем выраженнее у них нейропсихиатрические компоненты болезни. В основном, данный синдром проявляется когнитивными нарушениями, тревожными расстройствами и тяжелыми депрессивными нарушениями настроения. Чеслава Коваль и соавт. (2008) обнаружили, что аутоантитела к двуспиральной ДНК, проникая в ЦНС или синтезируясь в ее пределах, способны у больных СКВ перекрестно взаимодействовать с N-метил-D-аспартат рецепторами нейронов, причем подобные иммуноглобулины имеются у 30-50% больных. В опытах на мышах и в культурах клеток была показана нейронотоксичность данных антител и их способность поражать гиппокамп (что объясняет когнитивные нарушения, в частности – расстройства памяти при люпус-энцефалопатии), а также миндалину (что коррелирует с наличием тревожных расстройств).

Другие нейропсихиатрические проявления СКВ могут включать выраженные головные боли, судороги, полинейропатию, а при тромбогеморрагических осложнениях – типичные картины нарушения мозгового кровообращения и инсульта.

Как уже отмечалось, течение заболевания может быть острым, подострым или хроническим. При остром течении внезапно разви­ваются высокая лихорадка, полиартрит, плеврит, пери­кардит, через несколько месяцев присоединяются ор­ганные поражения, продолжительность жизни без лече­ния не превышает 1—2 лет. Такой вариант в настоящее время встречается редко.

При подостром течении бо­лезнь начинается постепенно, с общих симптомов, артралгий, в последующем протекает волнообразно,'с по­степенным вовлечением различных органов и систем; ха­рактерная полисиндромная картина развивается в тече­ние 2—3 лет.

Хронические формы характеризуются длительным рецидивирующим течением полиартрита, кожных поражений, полисерозита. Органная патология, если присоединяется, то поздно, на 5—10-м году бо­лезни. Характерен синдром Рейно.

Как отдельные варианты течения могут быть выделе­ны следующие:

1) СКВ с чертами склеродермии и дермато(поли)миозита, гиперглобулинемией и гиперпротеинемией;

2) вариант с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом;

3) моноорганные «маски» СКВ. Нали­чие в крови волчаночного антикоагулянта (антикардиолипиновых аутоантител) сочетается с определенными клиническими и биологическими про­явлениями: у 60 % больных развиваются венозные и ар­териальные тромбозы, тромбоцитопения, сетчатое ливедо. У женщин наблюдаются спонтанные выкидыши, причи­ной которых являются тромбозы сосудов плаценты. На­личие волчаночного антикоагулянта может сочетаться с легочной гипертензией (пролонгированная тромбоэмбо­лия ветвей легочной артерии). У 40 % больных выявляют ложноположительную реакцию Вассермана, у 75 % — по­ложительную реакцию Кумбса. Среди моноорганных «масок» СКВ чаще встречаются почечные. Воз­можность волчаночной этиологии следует всегда иметь в виду при развитии у молодой женщины гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Тщательно собранный анамнез и внимательное обследование больной позво­ляют в таких случаях выявить те или иные симптомы, не привлекавшие изначально внимания — боли в суставах, начало болезни после беременности или инсоляции, при­знаки перенесенного плеврита, лейкопению и т. д. Диаг­ноз подтверждается при выявлении LE-клеток или антинуклеарных аутоантител. Иногда развитию СКВ задолго предшествуют аутоиммунная тромбоцитопения, синдром Верльгофа. Как правило, аутоантитела соответствующей «люпоидной» специфичности в повышенных титрах выявляются за годы до развития клиники СКВ.

При развер­нутой картине СКВ диагноз редко представляет труд­ности. В 90% случаев в крови находят LE-клетки и (или) антинуклеарный фактор (которые могут наблюдаться в ряде случаев и при ревматоидном артрите, системной склеродермии, хроническом активном гепатите) и наиболее специфичные антитела к нативной двуспиральной ДНК.

В клинической практике могут быть полезными диагностические крите­рии, разработанные Американской ревматологической ассоциацией (1982):

1) фиксированная эритема на лице, в скуловой области, с тенденцией к распространению на носогубные складки;

2) дискоидные высыпания — эритематозные выступающие над кожей бляшки с кера­тозом и фолликулярными пробками с последующей атро­фией кожи;

3) фотосенсибилизация;

4) язвы в полости рта и носа (см. раздел 9 ниже);

5) неэрозивный артрит с поражением двух или более периферических суставов;

6) плеврит или пе­рикардит;

7) персистирующая протеинурия более 0,5 г в сутки;

8) психоз или судороги;

9) гематологические нарушения: гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения или тромбоцитопения;

10) положительный волчаночно-клеточный феномен, антитела к двуспиральной ДНК или ложно-положительная реакция Вассермана;

11) повышение тит­ра антинуклеарных антител. При наличии любых 4 кри­териев (в том числе и по анамнестическим данным) диаг­ноз СКВ достаточно достоверен.

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими системными заболеваниями, в том числе – системной патологией соединительной ткани — узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом, лекарственной болезнью, хроническим активным гепатитом, ревматоидным артритом, миеломной болезнью, первичным и наследственным амилоидозом, подострым инфекционным эндокардитом, туберкулезом, опухолями. При стертости системных признаков иногда следует дифференцировать заболевание с хроническим нефритом. С особой осторожностью следует диагностировать СКВ при атипичных клинико-лабораторных данных — при развитии заболевания у мужчин, отсутствии артралгий, рефрактерности лихорадки к средневысоким дозам стероидов (50—60 мг/сут преднизолона), отсутствии LE-клеток и антител к двуспиральной ДНК и т. д. Так же важно исключить туберкулез (который может и присоединиться к СКВ после массивной терапии иммунодепрессантами) и опухоли, особенно, рак почки, про­текающий часто с паранеопластическими реакциями, напоминающими симптомы СКВ.

Лечение. Исторически первым лекарством, оказывавшим лечебный эффект при СКВ, стал еще в конце XIX столетия хинин. Противовоспалительная и иммунодепрессивная терапия служит основой лечения и сейчас. Широко применяются глюкокортикостероиды, хотя в легких случаях достаточно эффективны аминохинолиновые препараты и нестероидные противо­воспалительные средства, а в тяжелых случаях необходимо присоединение цитостатиков. Среди глюкокортикоидов предпочтение отдают преднизолону; выбор дозы диктует клиническая картина и активность болезни. При активной СКВ с лихорадкой, серозитом, поражением кожи и суставов в большинстве случаев достаточно 25—30 мг в сутки, редко дозу при­ходится повышать до 40 мг. При активном гломерулонефрите, кардите, пневмоните суточная доза преднизолона должна быть не менее 60 мг, при поражении ЦНС, а также аутоиммунной анемии и тромбоцитопении — не менее 80 мг; при присоединении цитостатиков доза преднизолона может быть уменьшена. Цитостатики применяют (в сочетании с глюко­кортикоидами) при тяжелом течении СКВ. Чаще назна­чают антиметаболиты (азатиоприн, имуран), реже (при тяжелом поражении почек) — более токсичные алкилирующие препараты — циклофосфан, хлорбутин.

При очень высокой активности заболевания возможно применение преднизолона и цитостатиков в режиме «пульс-терапии», а также показан плазмаферез. Пульс-терапия проводится внутривенным введением метилпреднизолона до 1000 мг в сутки в течении 37 дней с последующим приемом обычных доз. В последующем продолжают пероральное лече­ние преднизолоном в дозе не менее 40 мг. Курсы 3-днев­ного внутривенного введения повторяют несколько раз. При особенно упорном течении гломерулонефрита или цереброваскулита возможно внутривенное введение цик­лофосфана— по 1000 мг (на фоне обильного питья, введения церукала для предупреждения возможных ос­ложнений) — 1 раз в месяц (всего 6—12 раз), изолиро­ванно или вместе с «пульсами» преднизолона. Опреде­ленный эффект в таких ситуациях может дать и плазма­ферез — удаление плазмы больного с заменой ее донор­ской плазмой (особенно хорошо — свежезаморженной), раствором альбумина или плазмозаменителями. Кортикостероидные препараты наряду с большой прибавкой массы тела, кожнотрофическими расстройствами (стрии, угри и т.д.) могут вызвать септические осложнения, остеопороз костей, эрозивноязвенный процесс желудочнокишечного тракта, катаракты, стероидный диабет, психические нарушения. Поэтому, кортикостероидная терапия должна проводиться после тщательной санации очагов инфекции на фоне назначения антибиотиков, препаратов калия и кальция, витамина Д, анаболиков, антацидов, ограничения поваренной соли. Витамин Д применяется для профилактики и лечения СКВ. Больным показаны средства, подавляющие гиперпролактинемию, если таковая у них отмечается, так как пролактин – стимулятор аутоаллергии. Полиорганные аутоиммунные поражения при СКВ могут нередко вовлекать щитовидную железу, что требует по показаниям терапии тироидными гормонами. Доказана не только заместительная в отношении гипотироза, но и антипролактинемическая, а также иммуномодулирующая роль такого лечения (Строев Ю.И. и соавт., 2011).

Ввиду наличия в поликлональных препаратах донорского иммуноглобулина человека антиидиотипических антител, оказывающих регуляторное действие на аутоиммунитет и не обладающих общими иммунодепрессивными эффектами, внутривенные препараты донорских иммуноглобулинов применяются в комплексном лечении СКВ, особенно – в тяжелых случаях.

Не меньшее (а иногда и большее) значение в сравнении с иммунодепрессорной и иммуномодулирующей терапией имеет симп­томатическая терапия — лечение инфекционных ослож­нений, артериальной гипертензии (гидралазин и метил-допу лучше не назначать из-за возможного отрицатель­ного влияния на течение СКВ), купирование задержки жидкости и др. Больным противопоказаны пищевые добавки, содержащие альфальфу (люцерну). Для профилактики обострений необходимо соблюдать определенный охранительный режим. Следует разъяснить пациентам хроническую природу болезни, необходимость постоянного амбулаторного диспансерного наблюдения, периодического лечения и в то же время возможность почти полной социальной реабилитации. Больные должны соблюдать распорядок дня с достаточным сном (на 2 ч больше обычного), избегать инсоляции, переохлаждений, инфекций, оперативных вмешательств, прививок, введе­ния вакцин и сывороток (кроме жизненно необходимых), избыточного приема лекарственных веществ (особенно антибиотиков, сульфаниламидов), интерферонотерапии. Прогноз в настоящее время значительно улучшился. При раннем распознавании и адекватном систематиче­ском лечении удается добиться ремиссии у 90 % боль­ных; у 10% болезнь по-прежнему имеет прогрессирую­щее течение, приводя к смерти через 3—5 лет от начала заболевания. Основные причины смерти — почечная не­достаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, респираторный дистресс-синдром, цереброваскулит и нарушения мозгового кровообращения, инфекционные осложнения.

Системная склеродермия

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз) — иммунопатологическое заболевание соединительной ткани и мелких сосудов, протекающее с поражением кожи, внутренних органов и синдромом (феноменом) Рейно (тяжелой возвратной ишемией дистальных отделов конечностей).

Наиболее ярким клиническим признаком является плотная натянутая кожа, висцеральные симптомы могут появиться через много лет. Но у некоторых больных висце­ральные проявления могут развиться и без вовлечения кожи.

Склеродермия известна давно, ее описывали еще Гиппократ Косский (460 -370 до Р.Х.) и Орибазий Пергамский (ок. 320 – 400). Первое развернутое научное описание болезни дал неаполитанский врач Карло Курцио в 1753 г. В 1818 французский врач Ж.-Л. Алибер сформулировал представления о кожной форме болезни. Позже британец Т. Аддисон пришел к выводу о ее системном характере (1854). Гемодинамические нарушения при склеродермии впервые описал М. Рейно (1864), чье имя и увековечено в эпониме «феномен Рейно» (Coyle W., 1988).

Системная склеродермия встречается реже, чем СКВ, но редкой болезнью не является. Ежегодно возникает 5—10 новых случаев на 1 млн на­селения. Пораженность в ряде стран (США) достигает 0,1% населения. Болезнь начинается обычно в возрасте 30— 50 лет, женщины болеют в 4—7 раз чаще мужчин. Особенно часто болеют представительницы некоторых индейских племен и афро-американки. Дети редко поражаются диффузной формой, но могут болеть локальной кожной.

Системная склеродермия представляет собой заболевание соеди­нительной ткани, поражающее чаще всего кожу, пищеварительный тракт, легкие, почки и сердечно-сосудистую систему. При распро­страненном поражении кожи и отсутствии системного распространения эта болезнь может быть расценена как склеродерма (morphea). У больных с CREST-синдромом (С—кальциноз кожи и околосуставных тканей; R— феномен Рейно; Е—поражение пищевода (эзофагопатия и эзофагит); S—склеродактилия; Т— телеангиэктазии) кожный фиброз обычно ограничен пальцами рук и лицом, а поражение почек и легких слабо выражено или вообще отсутствует. Наиболее типична легочная гипертензия.

У больных системной склеродермией, напротив, имеет место распространенный фиброз кожи, часты поражения почек, легких и сердца, и как следствие этого прогноз менее благоприятен. При склеродермии типичными иммунопатологическими проявлениями служат высокоспецифичные для данной болезни аутоантитела к белкам центромера хромосом (при наличии синдрома Рейно) и к ДНК-топоизомеразе I (старое название - анти- Sci70, наблюдаются при диффузной форме болезни). Но частота обнаружения последних не превышает 10%-30%, несмотря на высокую специфичность для данного заболевания. С подобной же частотой при склеродермии отмечаются аутоантитела к ядрышковым РНК-полимеразам I-III. Бывают аутоантитела к РНК-полимеразе.

Этиология болезни до конца не изучена. Роль наследственности не уточнена, хотя описано много се­мейных случаев, а также ассоциация с антигенами HLA В₈, DR₃. Иногда развитию болезни предшествуют дли­тельное охлаждение, вибрация, стресс. Могут иметь зна­чение профессиональные факторы; заболевания чаще развиваются у лиц, занятых на производстве поливинилхлорида, у шахтеров, рабочих золотодобывающей промышленности.

По не вполне ясным причинам (возможно, в силу избытка фиброгенных цитокинов – ФНО, эндотелинов, ТФРβ), а также гранзима А – васкулит при склеродермии, вероятно, иммукнокомплексный, как и при СКВ, в отличие от последней, имеет характерную тенденцию к исходу в фиброз. Чаще всего в фибротический процесс вовлекаются кожа дистальных отделов конечностей, ЖКТ и почки, реже – лёгкие. Системная склеродермия характеризуется распространенным фиброзом, сосудистыми и микрососудистыми аномалиями, много­численными иммунопатологическими нарушениями. Фиброз, вероятно, является конечной стадией болезни. В коже находят отчетливо выраженные отложения гликозаминогликанов и коллагена типов I и III. Электронно-микроскопически выявляют дезорганизацию коллагеновых фибрилл, среди которых много тонких и незрелых. В глу­бине дермы и в подкожной клетчатке находят избыток фибронектина, его присутствие позволяет идентифицировать те участки, в которых происходит активный синтез коллагена.

Фиброз кожи и внутренних органов развивается, очевидно, в результате нарушения под действием вышеназванных аутакоидов функций фибробластов, из-за гиперпродукции коллагена. Фибробласты кожи больных в культуре ткани синтезируют больше коллаге­на, чем фибробласты здоровых лиц.

Ранняя фаза поражения кожи характеризуется воспалением и отеком. Воспаление возникает в нижних слоях дермы и в подкожной клетчатке, где наблюдаются клеточные инфильтраты из лимфоци­тов, плазмоцитов и клеток гистиоцитарного типа.

Важным звеном патогенеза служит диффузное поражение микроциркуляторного русла с повреждением эндотелия, агрегаци­ей тромбоцитов, пролиферацией клеток внутренней обо­лочки и фиброзом, что приводит к сужению и облитерации сосудов. Эндотелиоциты, а затем и гладкие миоциты сосудов, прежде всего – мелких артериол, апоптотически вымирают. Сосудистые и микрососудистые аномалии — характерные при­знаки системной склеродермии. Главные аномалии капилляров вы­являются при широкопольной биомикроскопии ногтевого ложа. Наибо­лее значительные аномалии с дилатированными, извитыми капил­лярами, прилегающими к зонам отсутствия капилляров, наблюдают у больных с наибольшим количеством пораженных органных систем.

Феномен Рейно развивается у 90 % больных системной склеро­дермией и является следствием спазма мелких артерий пальцев. В одних случаях выявляются структурные аномалии сосудистой стен­ки, в других их нет. Важной причиной дисфункции всех органов-мишеней при системной склеродермии может быть спонтанный или спровоцированный холодом спазм сосудов; например, кортикальный почечный кровоток резко падает после холодового прессорного теста. Спазм сосудов может лежать и в основе некоторых нарушений функции легких, наблюдаемых при этой болезни. Его механизмы, очевидно, вовлекают систему эндотелинов и эндотелиновые рецепторы.

У больных системной склеродермией резко снижена способность коронарных артерий к дилатации, возможно, в связи со структур­ными аномалиями мелких коронарных сосудов. Исследования с таллием-201 выявили у больных системной склеродермией нарушения перфузии миокарда в покое, а также после проведения тестов с холодовым воздействием и с физической нагрузкой. Эти нарушения, вероятно, являются следствием вазоспазма.

Резонным объяснением патогенеза как сосудистых, так и мик­рососудистых нарушений при системной склеродермии может быть поражение эндотелиальных клеток. Отражением поражения этих клеток может служить увеличение активности фактора Виллебранда и концентрации антигена VIII фактора Виллебранда в плазме боль­ных системной склеродермией. Увеличение у этих больных уровня циркулирующих агрегатов тромбоцитов и концентрации 5-тромбоглобулина плазмы является признаком активации тромбоцитов in vivo.

Клиническая картина. Начало болезни обычно посте­пенное; первыми симптомами часто бывают феномен Рейно, симметричный отек или уплотнение пальцев.

Поражение кожи, меняющее внешний об­лик, отмечается у подавляющего большинства боль­ных. На ранней стадии наблюдаются отек лица, рук и стоп, затем кожа в этих областях становится плот­ной, утолщенной, плотно спаянной с подлежащими тканями (стадия индурации). Постепенно поражение ко­жи распространяется на предплечья, верхнюю.часть гру­ди, живот и спину. Уплотнение кожи пальцев (склеродактилия) постепенно ограничивает полное разгибание, развиваются сгибательные контрактуры. На кончиках пальцев и над костными выступами появляются язвы, которые могут инфицироваться. Рассасываются мягкие ткани пальцев, а иногда и кость терминальных фаланг (остеолиз). В участках пораженной кожи развивается гипер- и депигментация. На пораженной и непораженной коже появляются телеангиэктазии, сосудистый рисунок подчеркнут преимущественно на лице и груди. Уплотне­ние и атрофия кожи лица приводят к ее натяжению, из­менению мимики. Лицо становится маскообразным. Боль­ные неспособны полностью открыть рот (рот в виде «кисета»), изменяется форма носа, который становится тон­ким и клювообразным.

У некоторых больных в подкожной и периартикулярной тканях появляются отложения кальция — от единич­ных мелких до массивных кальцинатов. Кальциноз мо­жет быть выявлен при рентгенографии — чаще в паль­цах или над точками, испытывающими давление (лок­тевой отросток, коленные чашечки и др.). Отложения кальция могут прорываться- через поверхность кожи с выделением мелообразиого материала, часто окружены вос­палительным валом. CREST-синдром, обычно, про­текает доброкачественно.

У некоторых больных наблюдается одновременное поражение слизистых оболочек (хронический конъюнкти­вит, атрофический ринит, стоматит, фарингит) и слюнных желез, которое может протекать по типу синдрома Шегрена (см. ниже).

У 90 % больных развивается синдром Рейно. Отме­чаются парестезии, кожа пальцев становится бледной, цианотичной, холодной. Иногда чувство онемения и побеление отмечаются и в области губ, лица, кончика язы­ка. Синдром Рейно может предшествовать поражению кожи за несколько месяцев или даже лет.

Суставной синдром не­редко является одним из начальных признаков болезни. Более половины больных жалуются на боль, отечность и скованность суставов пальцев и др. Может развиться симметричный эрозивный полиартрит, напоминающий ревматоидный. Фиброз может поражать сухожилия, вы­зывая сгибательные деформации пальцев. Мелкие суста­вы рук поражаются у 25 % больных, особенно в ранних стадиях болезни. Отек мягких тканей пальцев придает им вид «сосисок». Ограничение движений наиболее вы­ражено в мелких суставах рук и запястьях и может быть выраженным из-за уплотнения кожи и фиброза су­хожилий и их синовиальных листков. Выраженное фиб­розное утолщение листков сухожилий в запястьях может вызвать синдром запястного канала. Остеолиз ногтевых фаланг ведет к укорочению пальцев.

Поражение мышц — миопатии или тяжелый миозит с миастеническим синдромом — наблюдается у 20 % боль­ных. Активность креатинфосфокиназы в плазме крови умеренно по­вышена. Характерное поражение мелких сосудов — склеродермическая микроангиопатия и нарушение микроциркуля­ции — лежит в основе многих висцеральных проявлений.

Со стороны пищеварительной системы наблюдается ослабление перистальтики пищевода, которое затрудняет глотание твердой пищи и требует запивать ее водой. У большей части больных имеются симптомы рефлюкс-эзофагита, связанные со снижением тонуса пище­варительного сфинктера: чувство переполнения пищево­да, жгучая боль в эпигастральной области или за гру­диной, срыгивание. Поражение тонкой кишки выражается в развитии синдрома мальабсорбции вследствие облитерации лим­фатических сосудов на фоне фиброза, у некоторых боль­ных—вследствие роста бактерий в атоничном кишечни­ке. Поражение толстой кишки сопровождается сниже­нием перистальтики с упорными запорами, иногда эпи­зодами кишечной непроходимости. Поражение легких наблюдается у 40—60% больных. Характерно развитие диффузного фиброза, пре­имущественно в базальных отделах легких.

Поражение сердца встречается часто и иногда приводит к смерти. В основе его лежат интерстициальный фиброз миокарда, склероз проводящей системы, нарушения микроциркуляции, приводящие к развитию некоронарогенного кардиосклероза. Наблюдаются нару­шение предсердно-желудочковой проводимости и ритма, сердечная недостаточность. Может наблюдаться пери­кардит, чаще бессимптомный. Поражение клапанного эндокарда ведет к развитию порока сердца, чаще ми­трального.

Поражение почек наблюдается у '/₃ больных. Чаще выявляют умеренные изменения состава мочи, иногда — артериальную гипертензию. У некоторых больных (вне зависимости от наличия предшествовавшего поражения почек) развивается истинная склеродермическая почка, характеризующаяся быстрым прогрессированием синдрома зло­качественной гипертензии и острой почечной недостаточностью. В основе этой формы патологии лежат тяжелые изменения сосудов почки с множественными кортикальными некрозами. При гистологическом иссле­довании сосудов почек выявляют выраженную пролифе­рацию внутренней оболочки, фибриноидный некроз со­судистой стенки и тромбы, состоящие из тромбоцитов и фибрина. Патогенез острой склеродермической почки связан с повышением активности ренина плазмы. Распознавание истинной склеродермической почки очень важно в связи с эффективностью рано начатой терапии. Следует тщательно наблюдать за возможным развитием поражения почек при склеродермии. Больные склеродермией должны быть предупреждены о необходимости частого измерения АД и обращения к врачу при его повышении. Изменения лабораторных показателей при системной склеродермии неспецифичны. Число лейкоцитов нормаль­ное, может быть умеренная нормохромная анемия. Не­редко наблюдается умеренная гипергаммаглобулинемия, может быть увеличена СОЭ. Часто обнаруживают антинуклеарные антитела более характерной для СКВ специфичности, нередко — ревматоидные факторы. У некоторых больных выявляют антитела к экстрагируе­мому ядерному антигену. Диагностическое значение имеет, как уже подчеркивалось выше, в первую очередь - выявление антицентромерных аутоантител и, в меньшей мере, аутоантител к ДНК-топоизомеразам Scl-70 и Scl-86.

Лечение. Применяют антифиброзные, противовоспа­лительные и сосудистые препараты. D-пеницилламин подавляет синтез и созревание кол­лагена и предотвращает развитие фиброза. Препарат уменьшает уплотнение кожи и может предупреждать развитие значительного поражения внутренних органов. Лечение начинают с небольших доз препарата (150— 300 мг в сутки), затем их повышают постепенно до мак­симальных (1800 мг в сутки); через 2 мес. дозу медленно уменьшают до поддерживающей. Препарат особенно эф­фективен при поражении кожи; эффект проявляется не ранее чем через 2 мес. лечения. Препарат обладает много­численными побочными действиями. Нормализует коллагенообразование и колхицин, который применяют в начальной дозе 0,5 мг/сут, которую за­тем увеличивают. При лечении улучшаются эластич­ность кожи, подвижность суставов, трофика, глотание, уменьшается выраженность синдрома Рейно. Диметилсульфоксид в виде местных аппликаций уменьшает плотность отека кожи, улучшает подвиж­ность суставов.

При высокой активности процесса показана терапия глюкокортикоидами в умеренных дозах, достаточно дли­тельная (не менее одного года). При развитии истинной склеродермической почки дозу глюкокортикоидов следует уменьшить или вообще их отменить. Цитостатики при­меняют редко. Показаны аминохинолиновые препараты и нестероидные противовоспалительные средства. При лечении системной склеродермии большое зна­чение придают средствам, улучшающим периферическое кровообращение. Назначают пролонгированные сосудо­расширяющие средства (депо-падутин, продектин, андекалин), α-адреноблокаторы, препараты никотиновой ки­слоты, антагонисты кальция (нифедипин), курантил и другие — курсами, особенно в осенний и весенний пе­риоды; благоприятное действие оказывает пребывание в барокамере.

Рис. Феномен «бабочки» у больной системной красной волчанкой

Рис. Синдром Рейно.

Рис. Поражение кожи и суставов при склеродермии.