8. Дисплазия соединительной ткани в акушерско-гинекологической практике

Гуля, дайте ссылки на всех кого цитируете (проверьте по списку в конце кого нет) и вставьте

Современные представления о многообразии функций соединительной ткани в организме человека позволяют сделать вывод, что мезенхима и ее производные, включая источник множества нейроэндокринных клеток - эктомезенхиму нервного гребня, играют важную роль в обеспечении и регуляции функций репродуктивной системы. Если рассматривать соединительную ткань как источник и объект воздействия аутакоидов и гормонов, а дисплазию соединительной ткани как модель хронически нарушенного саногенного равновесия местной аутакоидной и системной гормональной регуляции, можно проследить закономерное развитие определенной патологии репродуктивной сферы у женщин с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани (НДСТ). Статистические данные свидетельствует о том, что при мезенхимальных дисплазиях повышается частота бесплодия, что составляет 58,3% по сравнению с 24,7% женщин без маркеров НДСТ (Д.Ю. Айрапетов, 2008), патология беременности и родов также встречается у них значительно чаще - 87,5% против 53,3% (А.В. Клеменов и соавт., 2004).

Как известно, репродуктивная система находится под гипоталамо-гипофизарным контролем. Работа щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез контролируется тропными гормонами передней доли гипофиза. В свою очередь, продукция тропных гормонов стимулируется рилизинг-гормонами гипоталамуса, нейросекреторные клетки которого находятся под регулирующим влиянием моноаминов, опиоидных пептидов и половых стероидов. Почасовые, цирхоральные изменения концентрации фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови в ответ на импульсную секрецию гонадолиберина формируют волны гонадотропинов первого порядка. Суточные (циркадные) волны гонадотропинов второго порядка выражены только в период полового созревания. Колебания ФСГ и ЛГ в крови в течение менструального цикла представляют собой волны третьего порядка. Сезонные изменения уровня гонадотропинов (волны четвертого порядка) у человека не выражены, в то же время, волны пятого порядка охватывают изменения гонадотропинов в течение жизни. Важно отметить, что в допубертатный период чувствительность гипоталамуса к тормозящему влиянию половых стероидов чрезвычайно высока, что сопровождается низким уровнем ФСГ и ЛГ (не более 1 МЕ/л). Для запуска циклической деятельности яичников необходимо достижение «критической массы тела» (45-47 кг) в пубертате. Увеличение веса, в том числе и количества жировой ткани, в этот возрастной период способствует усиленному превращению надпочечниковых андрогенов под влиянием фермента ароматазы в эстрогены, повышению порога чувствительности гипоталамуса к половым стероидам под действием периферических эстрогенов и возможности роста фолликулов в яичниках с продукцией ими собственных эстрогенов. Нарушения циклической деятельности яичников характеризуются гипофункцией, что проявляется отсутствием овуляции или низкой секрецией прогестерона в лютеиновую фазу цикла. В отличие от других эндокринных желез термин «гиперфункция» на яичники не распространяется вследствие их автономной цикличности, таким образом, их работа может быть оценена только как удовлетворительная или неудовлетворительная. Установление самого факта гормональной недостаточности яичников является лишь первым этапом диагностического поиска причин репродуктивных нарушений у женщин. Соблюдение принципа исследования «симтом-синдром-болезнь» предусматривает следующим этапом выявление уровня повреждения в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе, и, затем, верификацию патологии, приведшей к гипофункции яичников с соответствующими клиническими проявлениями.

Наиболее уязвимым и в то же время наиболее показательным в отношении проявлений нейроэндокринной дисфункции является пубертатный период, что особенно ярко проявляется при мезенхимальных дисплазиях. Если в период новорожденности выявление признаков НДСТ минимальное, то от дошкольного до подросткового возраста прирост маркеров мезенхимальных дисплазий составляет 319,91% с появлением частных различий в зависимости от пола (Г.И. Нечаева и соавт., 2007). Данный факт объясняется напряжением адаптивных механизмов организма вследствие гормональной перестройки на фоне быстрого роста соединительнотканных структур в этом возрасте.

Отражением деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники и, как ее результата, структурных и функциональных изменений репродуктивного тракта у женщин является овариально-менструальный цикл. Среди девочек-подростков с нарушениями менструального цикла частота лиц с НДСТ составляет 23,8% (75 из 314 обследованных) по данным С.А. Левенец и соавт.(2006). Структура репродуктивных нарушений при мезенхимальных дисплазиях обусловлена особенностями нейроэндокринного статуса таких больных. Установлено, что для них характерен гипоэстрогенный фенотип со свойственной им высокорослостью в сочетании с дефицитом массы тела, что относится к признакам марфаноидности. А на сегодняшний день уже известно, что марфаноидный тип НДСТ ассоциирован с высокой частотой аутоаллергического поражения щитовидной железы с исходом в гипотироз, чему способствуют тенденция к гиперлептинемии, а также носительство антигена главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I класса Bw35, сцепленного с Т-клеточными аутоиммунными заболеваниями (О.М. Муджикова и соавт., 2009). Гормон липоцитов лептин участвует в аксиальном росте мезенхимальных производных и формировании удлиненных пропорций тела, он же, действуя как цитокин, участвует в определении направления дифференцировки Т-хелперов и в развитии аутоиммунных процессов. В свою очередь, гипотироз непосредственно влияет на репродуктивную систему и функциональное состояние гонад, что выражается в снижении чувствительности яичников к гонадотропинам в условиях сниженного метаболизма и в нарушении процесса перехода эстрадиола в эстрон (Учебник, т. 2, гл. 13). Снижение уровня тироидных гормонов вызывает гиперпродукцию тиролиберина (который у млекопитающих является и пролактолиберином), за счет чего не только повышается секреция тиротропного гормона, но и растет выработка пролактина с развитием вторичной гиперпролактинемии. Новейшие данные о марфаноподобных НДСТ свидетельствуют о взаимосвязи в данной группе заболеваний нарушений репродуктивной функции и аутоаллергического поражения щитовидной железы с аномально избыточной продукцией трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß) (Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов и соавт, 2008, А.В. Максимова, 2008, 2009, А.В. Калашникова и соавт., 2009, А. В. Максимова и соавт, 2011). Данный аутакоид, секреция которого стимулируется лептином, является противовоспалительным цитокином, ингибитором коллагеназ и эластаз, медиатором фиброплазии (см. выше гл. 3) Чрезмерная секреция ТФР-ß взаимосвязана с фибриллинопатиями, когда клетки мезенхимальных структур начинают синтезировать воспалительные аутакоиды и металлопротеиназы в избытке, способствуя поражению кожи, сосудов и других органов. Как многие другие факторы роста он также активно участвует и в процессах канцерогенеза. В эпителиальных клетках (молочная железа, эндометрий) ТФР-ß способствует экспрессии антионкогена р53 и тем самым является антиканцерогенным регулятором для эпителиальных гормонозависимых аденом этих локализаций, но, в то же время, он не оказывает ингибиторного действия на мезенхимальные клетки и даже способствует при определенных условиях множественному развитию неоплазм и метастазированию сарком. Так как ТФР-β препятствует пролиферации эпителия молочных желез, становится понятной тенденция к гиперпролактинемии при марфаноидных НДСТ: системная регуляция воспринимает первичное ослабление пролиферативной активности в органе, вызванное избытком этого цитокина у марфаноидов, как повод к усилению центральной стимуляции – по закону обратной связи.

Для лиц с ДСТ, аутоиммунным тироидитом и гиперпролактинемией типичны фиброаденоматозная мастопатия (у женщин) и гинекомастия (у мужчин).

Учитывая данные нейроэндокринные особенности больных с НДСТ, нарушения менструальной функции можно рассматривать у них как следствие вторичной гиперпролактинемической гормональной недостаточности яичников, что может проявляться как позднее менархе (появление первой менструации позднее 16 лет), олигоменорея (интервал между менструациями более 35 дней), первичная или вторичная аменорея (отсутствие менструаций более 6 месяцев).

Как уже упоминалось в ыше в гл. 5 и 8, для ДСТ также характерно более раннее развитие нейроэндокринной симптоматики гипоталамического синдрома пубертатного периода – уже в возрасте 10-17лет, нежели при отсутствии маркеров ДСТ (средний возраст дебюта заболевания 22,3±1,2 года) по данным М.А. Перекальской и соавт.(2002). Первичный дефект надсегментарных вегетативных структур и неспецифических систем мозга у таких больных реализуется преимущественно клинической картиной предменструального синдрома (51,3%), нарушениями менструального цикла (65,5%) в сочетании с вегетативными расстройствами и сопровождается не только гиперпролактинемией, но и повышением уровня соматотропного гормона.

Нередко нарушения циклической функции гипоталамо-гипофизарной системы лежат в основе развития ациклических маточных кровотечений у девушек пубертатного возраста, так называемых ювенильных кровотечений. Отсутствие еще не сформировавшегося цирхорального ритма выделения ГнРГ приводит к нарушению циклического образования и выделения гонадотропинов, что в свою очередь, нарушает процессы фолликулогенеза в яичниках с формированием особого типа ановуляции, при котором происходит атрезия фолликулов, не достигших овуляторной стадии зрелости. Антропометрические исследования показали, что для 30% больных с ювенильными кровотечениями характерен интерсексуальный морфотип, а у 19% имеется инфантильное телосложение. Исследования особенностей системы гемостаза при дисплазии соединительной ткани позволяют предполагать, что данная патология у девушек с НДСТ обусловлена не только нарушением циклической функции гипоталамо-гипофизарной системы, но и дефектом плазменного и тромбоцитарного компонентов гемостаза вследствие существующей общности их генетического происхождения с коллагеном (А.М. Куликов и соавт., 2000). Дисфункция тромбоцитов при неполноценности соединительной ткани проявляется нарушением их адгезии и агрегации, а дефекты коагуляционного гемостаза - замедлением скорости свертывания крови при нормальном тромбиновом времени на фоне вазопатии. Данные особенности позволяют рассматривать ювенильные кровотечения в качестве частного проявления геморрагического синдрома при НДСТ.

Как известно, одно из ведущих мест в структуре заболеваемости у девушек-подростков занимает дисменорея. Эта патология проявляется болезненными менструациями, сопровождающимися тошнотой, рвотой, мигренеподобной головной болью, что часто приводит к потере трудоспособности и социальной дезадаптации. По классификации МКБ-10 для данной нозологии определены диагнозы «первичная дисменорея», «вторичная дисменорея», «неуточненная дисменорея», а также используются термины альгоменорея, альгодисменорея, менструальная болезнь.Патогенез первичной дисменореи не связан с органической патологией, а обусловлен избыточным образованием эйкозаноидных аутокоидов (простагландинов) в менструальном эндометрии, которые способствуют усилению сократительной активности матки, спазму сосудов и локальной ишемии, что и вызывает болезненные ощущения. Часто выявляемое сочетание маркеров НДСТ у девочек с дисменореей стало основанием для того, чтобы исследовать данную патологию на причастность к дисморфизму соединительной ткани. Первичной дисменореей чаще страдают девушки и женщины определенного конституционального и психического склада, а именно астенического телосложения, с пониженной массой тела и имевших низкую массу тела при рождении, страдающие вегето-сосудистой дистонией, что укладывается в симптоматику НДСТ.

Нередко отдельные нозологические формы мезенхимальных дисплазий выступают в качестве доказанного причинного фактора в развитии вторичной дисменореи, например, варикозное расширение вен малого таза, спаечная болезнь.Современные представления о системных заболеваниях позволяют объяснить дисфункцию ноцицептивной и антиноцицептивной систем при дисменорее характерным для НДСТ врожденным или приобретенным дефицитом внутриклеточного магния, вызывающего гиперальгезию путем вовлечения как центральных, так и периферических механизмов (И.Г.Гайнова, 2003, Т.И. Кадурина, 2000).

Репродуктивная функция у женщин с мезенхимальными дисплазиями характеризуется снижением репродуктивного потенциала и высоким риском репродуктивных потерь. Эндокринопатия, сопровождающая НДСТ, обуславливает формирование бесплодия у каждой второй из них. Гормоны щитовидной железы играют важную роль в обеспечении фертильности и дальнейшем развитии беременности, в связи с этим, нарушения тироидной функции, характерные для женщин с НДСТ оказывают неблагоприятное влияние на реализацию их репродуктивного потенциала. Прогноз для матери и плода определяется качеством компенсации уровня тироидных гормонов. Декомпенсированный гипотироз сопровождается бесплодием, при субкомпенсации - овуляторная функция яичников может быть сохранена и возможно наступление беременности, однако, невынашивание при гипотирозе достигает 35-50%, беременность часто осложняется гестозом, имеется повышенный риск преждевременной отслойки плаценты и перинатальных потерь, послеродовый период, несмотря на гиперпролактинемию, часто осложняется гипогалактией. Ряд исследований приводят доказательства взаимосвязи НДСТ и бесплодия с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (НФВДКН), сопровождающихся поликистозом яичников (ПКЯ). Множественные малые аномалии развития (более 5), генерализованная гипермобильность суставов, арахнодактилия и гиперэластичность кожи являются высокодостоверными специфическими признаками НФВДКН и не характерны для болезни поликистозных яичников (БПКЯ), что позволяет их использовать в качестве дифференциально-диагностического критерия этих патологических состояний. Следует отметить, что гормональные нарушения при поликистозе яичников на фоне НДСТ после хирургического лечения сохраняются, в отличие от больных с БПКЯ, что указывает на необходимость исключительно консервативных подходов в лечении бесплодия у таких больных (О.В. Грищенко и соавт., 2010).

Нейроэндокринные нарушения при НДСТ запускают также иммунологические механизмы бесплодия и невынашивания беременности.

У каждой третьей женщины с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения выявляется повышенное количество активированных NK-клеток в эндометрии, что, как правило, сочетается с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (Poppe K., et al.,2003). Аномалия секреции стероидных гормонов яичников у женщин с мезенхимальными дисплазиями приводит к изменению экспрессии тканевых рецепторов эстрогенов, андрогенов и прогестерона, чему соответствуют выраженные изменения морфологической структуры эндометрия. Пролактин является гормоном, тесно связанным с иммунной системой, в частности, ее клеточными и гуморальными эффекторами, он стимулирует пролиферацию лимфоцитов и функции макрофагов, опосредуя часть иммунотропных эффектов через интерлейкин-2, и может играть роль ростового промоторного фактора для других клеток, являясь синергистом некоторых анаболических эффектов соматотропина. Вероятно, в том числе и через гиперпролактинемию у женщин с НДСТ опосредованно реализуются иммунологические механизмы бесплодия, как результат вовлечения пролактина в процесс взаимодействия между клетками – натуральными киллерами (NK-клетки) и стромальными клетками. Нарушения клеточного и гуморального иммунитета при НДСТ характеризуются снижением количества моноцитов, CD4 и CD25 – лимфоцитов, уровня IgA и IgM, что сопровождается гипокинетическим типом кровообращения и запускает механизмы трубно-перитонеального бесплодия у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки в анамнезе (Д.Ю. Айрапетов, 2007). Описанные особенности иммунологических реакций в дальнейшем становятся предпосылкой для развития внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса, как причины нарушения гестационной перестройки маточно-плацентарных сосудов при беременности, что приводит либо к репродуктивным потерям, либо к развитию плацентарной недостаточности, внутриутробному инфицированию и хронической внутриутробной гипоксии плода (Л.Н. Щетникова и соавт., 2008).

Невынашивание беременности является одной из основных причин перинатальной смертности и заболеваемости и наносит вред здоровью женщин. В настоящее время к ведущим причинам репродуктивных потерь относят эндокринные, иммунологические, инфекционные, тромбофилические, а также патологию матки - пороки развития, генитальный инфантилизм, гипоплазию матки, истмико-цервикальную недостаточность.

Популяционные исследования свидетельствуют о том, что риск самопроизвольных абортов у женщин с низкой массой тела в 4,8 раз выше, чем при оптимальном индексе Кетле (И.А. Гундаров и соавт., 2006). У каждой третьей женщины с маркерами соединительнотканной дисплазии беременность протекает с угрозой прерывания в I и II триместрах, у каждой пятой - с угрозой преждевременных родов (Т.Ю. Смольнова и соавт., 2003).

Среди причин невынашивания у больных с НДСТ интересен патогенез истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). Данное осложнение беременности приводит к ранним и поздним преждевременным родам в 30–40% случаев в структуре всех репродуктивных потерь второго триместра. При дисплазии соединительной ткани ИЦН, как причина, нарушающая репродуктивную функцию, традиционно биомеханически увязывается с повышенной растяжимостью соединительнотканных структур. Степень выраженности фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани достоверно коррелирует с частотой возникновения ИЦН (О.В. Козинова, 2009). В то же время, современные медико-биологические исследования предоставляют определенные патохимические объяснения реализации данного осложнения беременности у женщин с НДСТ.

Шейка матки является фиброзным органом и претерпевает качественные изменения на протяжении всей беременности. Своевременность или преждевременность процесса ее созревания, в конечном счете, определяет сроки наступления родов. Изучение процессов деградации коллагена при созревании шейки матки привело к пониманию участия в нем целого ряда ферментов, ключевые из которых – матриксные металлопротеиназы (ММП). В шейке матки доказано присутствие ММП 2-го типа, локализованных в стромальных фибробластах и гладкомышечных клетках, и ММП 9-го типа, которые преимущественно определяются в лейкоцитах. В период созревания шейки матки отмечается снижение концентрации коллагена и протеогликанов на 30-50% на фоне увеличенного количества и активности металлопротеиназ. У беременных с ИЦН также выявляется значительное повышение концентрации ММП 2-го и 9-го типов по сравнению с беременными без ИЦН (С.Р. Гурбанова и соавт.,2006). Помимо непосредственного влияния на процесс ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, предполагается роль ММП-9 в усилении инвазии лейкоцитов в шейке матки, что вносит свой вклад в воспалительную теорию патогенеза ИЦН.

Другим механизмом реализации репродуктивных потерь у беременных с НДСТ является магниевая недостаточность. Повышенная потребность в магнии при мезенхимальных дисплазиях обусловлена носительством антигена ГКГС I класса Bw35, ассоциированного с дефицитом магния вследствие аутоиммунных реакций.

Ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма. Они необходимы для стабилизации транспортной и небольших ядерных РНК, а также для модулирования активности биосинтетических ферментов. При дефиците магния у беременных с НДСТ вследствие повышения активности гиалуронидаз, ММП, трансглутоминазы, лизилоксидазы, инактивации эластаз и дестабилизации тРНК происходит усиленная деградация внеклеточного матрикса и неуправляемая фрагментация коллагена, что в результате приводит к уменьшению механической прочности соединительной ткани и преждевременному созреванию шейки матки.

С другой стороны, недостаток магния при беременности сопряжен с увеличением риска развития тяжелых форм гестоза I и II половины беременности, плацентарной недостаточности, синдрома задержки внутриутробного развития плода и ухудшения выживаемости потомства.

При наличии симптомов мезенхимальных дисплазий в парах «мать-новорожденный» выявляется прямая, достоверная, хотя и слабая корреляция между массой новорожденного и весом матери (О.В. Козинова, 2009). В то же время, синдром задержки внутриутробного развития плода в антенатальном периоде сам по себе является маркером НДСТ в постнатальном периоде онтогенеза (А.Б. Хурасева, 2008). В структуре заболеваемости младенцев, рожденных от матерей с НДСТ, преобладают ишемически-гипоксические повреждения центральной нервной системы, недоношенность и гипотрофия. Высокая частота у больных с мезенхимальными дисплазиями, особенно марфаноидного типа, аутоаллергического поражения щитовидной железы повышает риск аномалий развития плода, внутриутробной гибели плода и тяжелых психоневрологических нарушений у новорожденного вследствие гипотироза.

Особенностью течения родов у больных с НДСТ является тенденция к их быстрому и стремительному течению, что прямо коррелирует с выраженностью проявлений НДСТ. Состояния, ассоциированные с диспластическими изменениями (например, осложненная миопия, дисплазия тазобедренных суставов, варикозное расширение вен промежности и др.), становятся причиной увеличения частоты оперативного родоразрешения. Родовой травматизм - разрывы мягких родовых путей и промежности, выворот матки у данной категории женщин выше, чем в популяции. Клиническая симптоматика НДСТ при беременности в виде сосудистых нарушений и геморрагического синдрома имеет тенденцию к нарастанию от первого ко второму и третьему триместрам беременности, повышая риск преждевременной отслойки плаценты при беременности и в родах, патологии отделения последа и акушерских кровотечений в III и раннем послеродовом периодах. Прослеживается прямая зависимость частоты гипотонических кровотечений со степенью выраженности дисплазии соединительной ткани, что достигает 38% при ее тяжелых формах.

Таким образом, гормональная активность системы стероидогенеза имеет определенную функциональную связь с состоянием соединительной ткани и активностью ферментов, участвующих в ее метаболизме. Нарушения обмена ряда аутакоидов (лептин, ТФР-ß1 и ТФР-β2, эйкозаноиды) при марфаноподобных синдромах сопровождаются системным расстройством нейроэндокринной, в частности - пролактиновой и тироидной регуляции, что снижает репродуктивный потенциал и повышает риск репродуктивных потерь.

Генная терапия наследственных заболеваний в настоящее время не представляется возможной, однако, уже сам подход выделения женщин с НДСТ в группу высокого риска по развитию репродуктивных нарушений, осложненному течению беременности и родов, а также перинатальных потерь и заболеваемости новорожденных позволяет обеспечить оказание дифференцированной медицинской помощи данной категории больных. ссылки!