4. Дисплазия соединительной ткани: определение и основные критерии диагностики История изучения дст и современный понятийный аппарат

Дисплазия (греч) (dis — нарушения, рlasia — развитие, образование) – представляет собой аномалию как дифференцировки, так и созревания. В медицине термин «дисплазия» означает нарушение развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периоде.

С точки зрения клинического подхода, дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это группа системных заболеваний соединительной ткани, генетически детерминированной, моно- или гетерогенной мультифакторной природы. Это клинически полиморфный симптомоокомплекс, обусловленный нарушением развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующийся дефектами внеклеточного матрикса соединительной ткани, приводящий к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением, определяющем особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарств (Яковлев, Нечаева, 1994).

С точки зрения системного подхода, ДСТ - это преднозологическое конституциональное состояние с определенными функциональными нарушениями, близкое к так называемым диатезам – то есть пограничным вариантам конституции, при котором имеются различные по степени выраженности врожденные аномалии развития мезенхимальных производных с определенными клиническими висцеро-локомоторными поражениями в эмбриональном или постнатальном периоде, характеризующиеся генетической неоднородностью и многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии, как правило, с прогрессирующим течением. Таким образом, основное отличие клинического и системного подходов заключается в дискутабельности вопроса – ДСТ – это хроническое заболевание (группа заболеваний) или же это конституционно обусловленный преднозологический диатез, при неблагоприятном течении или нарушении образа жизни могущий дать сбой компенсаторно-приспособительных (адаптационных) механизмов с исходом в болезнь.

Классификационно ДСТ объединена в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков нарушения твердой соединительной ткани, или ее компонентов, развившихся наследственно или внутриутробно. Дифференцированные ДСТ (ДДСТ), они же – синдромальные ДСТ (СДСТ), - это наследственные моногенные заболевания, характеризующиеся определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев – установленным и хорошо изученным генным или биохимическим дефектом. К дифференцированным (синдромальным) формам ДСТ относят: синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, синдром несовершенного остеогенеза, синдром Стиклера, синдром Вагнера, классическую дисплазию Книста, эпифизарную множественную дисплазию и др.

Недифференцированные ДСТ (НДСТ), они же – несиндромальные ДСТ (НСДСТ), - это генетически гетерогенная группа нозологических форм, не подпадающих полностью под картину того или иного очерченного моногенного синдрома, ассоциированных с развитием многочисленных хронических заболеваний; то есть группа заболеваний мультифакторальной природы, с прогредиентным течением, в основе которой лежат нарушения синтеза, распада или морфогенеза коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, возникающие у лиц с определенной генетической предрасположенностью в периоде раннего эмбриогенеза или постнатально под действием неблагоприятных факторов внешней среды. К недифференцированным (несиндромальным) формам относят те, что по клиническим проявлениям не укладываются в структуру наследственных синдромов: MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы, и неклассифицируемый фенотип. Несиндромальные формы ДСТ, по сути, являются «фенотипическими» нестрого очерченными, перекрывающимися в симптоматике копиями известных синдромов.

Патобиохимически ДСТ характеризуется изменениями коллагеновых волокон, эластических фибрилл, гликопротеинов, протеогликанов и фибробластов, и имеет в основе наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов, кодирующих различные рецепторы, ферменты и кофакторы, участвующие в метаболизме компонентов ВКМ. Молекулярные нарушения, которые лежат в основе врожденной патологии соединительной ткани, приводят к изменениям структуры и функции соединительной ткани (опорной, трофической, транспортной, регуляторной и др.), реализующейся в чрезвычайной гетерогенности фенотипических и органных проявлений ДСТ. Частота встречаемости ДСТ в отдельных регионах России составляет от 8,5% - 9, 8% (Чемоданов и др., 2002, Головский и др., 2002) до 35-65%, как у детей, так и у взрослых, а по некоторым данным различные формы НДСТ, клинически не ярко выраженные, достигают в отдельных популяциях уровня патологической пораженности в 80% (Земцовский Э.В., 2007). Распространенность отдельных внешних фенов по некоторым данным крайне высока среди представителей молодого поколения: единичные внешние фены обнаруживаются у 94% лиц молодого возраста. Такая разноречивость данных о распространенности ДСТ обусловлена различными классификационными и диагностическими  подходами.

Следующие обстоятельства придают актуальность дисплазии соединительной ткани:

(1) большая частота в популяции,

(2) увеличение действия факторов экологического характера, влияющих на состояние соединительной ткани

(3) наличие ассоциированной с ДСТ патологии и риск развития различных осложнений со стороны других органов и систем,

(5) преобладание среди носителей ДСТ пациентов молодого, а значит трудоспособного и детородного возраста.

Повсеместное присутствие соединительной ткани делает понятным как разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, так и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины.

Впервые научный и практический интерес к проблеме дисплазии соединительной ткани возник, начиная с интереса к гипермобильности суставов, в конце XIX века, когда были описаны наследственные синдромы, в клинической картине которых гипермобильность суставов являлась одним из ведущих симптомов.

Но еще Гиппократ писал о том, что сверхгибкость суставов и полоски на коже – не редкость между кочевниками и скифами (около 400 г. до Р.Х.). По данным норвежского историка медицины О.-Д. Енерсена, впервые больного с избыточной эластичностью кожи (испанского моряка Хорхе Альбеса, способного обернуть кожную складку вокруг запястья) описал ученик знаменитого Никлааса Тюльпа – амстердамский хирург Йоп-Антсон ван. Меекерен (1611-1666). Это произошло в Лейдене в 1657 г. Наш соотечественник сердобский земский врач А.Н. Черногубов в 1891 г. собщил о двух больных с гиперэластичностью кожи, избыточной подвижностью суставов и кожными стриями. Он впервые прозорливо заключил, что речь идет об аномалии именно соединительной ткани. В 1896 г. испано-французский педиатр Антонио Бернар-Жан Марфан (1858-1942) дал в Париже классическое описание пятилетней девочки Габриэль П. с «марфаноидной» ДСТ, которую он назвал «долихостеномелия», особо отметив «паучьи пальцы». По современным предположениям, она могла страдать контрактурной арахнодактилией, а не классическим «синдромом Марфана». В 1899 г. датский дерматолог Эдвард Элерс (1863-1937) представил Парижскому сифилидологическому обществу случай мологого студента-юриста родом с острова Борнхольм с гипермобильностью суставов, вазопатическими кровоизлияниями и тянущейся кожей, а через 9 лет на заседании того же общества сходный случай квалифицировал как аналогичное заболевание французский дерматолог Анри-Александр Данло (1844-1912). Так был описан синдром Черногубова-Элерса-Данло. Впоследствии врачи различных специальностей регулярно описывали пациентов, у которых в различных сочетаниях имело место структурное невоспалительное поражение соединительной ткани различных органов и систем (часто врожденное или проявляющееся в молодом возрасте).

Австро-венгерский терапевт Бертольд Штиллер (1837-1922), вероятно, первым пришел к выводу, что сумма определенных марфаноидных стигм со стороны опорно-двигательного аппарата и других соединительнотканных образований может характеризовать некий типовой хабитус индивида, соответствующий особому конституциональному диатезу, варианту астенической конституции (1896, 1907).

Так как синдромом Марфана страдали (и даже порой умирали от его осложнений) пациенты, широко известные в мире и добившиеся немалых успехов в творчестве, политике, спорте (президент Франции Ш. де Голль, всемирно известный отечественный писатель К.И. Чуковский, американский олимпийский чемпион по волейболу Ф. Хаймен, австрийский призер Олимпиады в пятиборье и министр Л. Прокоп и др.) – то проблема ДСТ привлекала и привлекает не только медицинское, но и возрастающее общественное внимание. Так, выдающийся отечественный генетик В.П. Эфроимсон в капитальном двухтомном труде специально изучил вопрос о марфаноидности как предпосылке повышенной умственной активности у человека (1982). Ретроспективно синдром Марфана был диагностирован у А. Линкольна и Г.-Х. Андерсена.

Группа наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета была впервые выделена американским генетиком V.M. Mc Kusick в 1955 году. К тому времени она объединяла лишь некоторые нозологические формы (позже отнесенные к дифференцированным формам дисплазии): несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, эластическую псевдоксантому и гаргоилизм (на сегодняшний день эти формы включены в МКБ). Эти заболевания были (и есть) сравнительно редки, и имеют в своей основе четко очерченные диагностические признаки и моногенную наследственность. Однако существовала и группа пациентов, не удовлетворяющая критериям синдромальной ДСТ.

В 1967 г. Кирк (Kirk JH), Анзелл (Ansell BM) и Бэйуотерс (Bywaters EG) предложили термин "гипермобильный синдром" для характеристики патологии у пациентов с гиперподвижными суставами и стойкими жалобами на боли со стороны опорно-двигательного аппарата при отсутствии у них признаков какого-либо другого ревматического заболевания. С этого времени началось систематическое изучение указанной патологии в рамках ревматологических синдромов. Термин "гипермобильный синдром" отражал феномен «доброкачественной», то есть не ревматологической гипермобильности суставов, сочетающийся с дисфункцией опорно-двигательного аппарата (подвывихи, артралгии). В результате появился международный термин "гипермобильный синдром" (M35.7 в МКБ-10). Он не включил в себя дифференцированные формы соединительнотканной дисплазии. Достоинствами этого термина являются выделение генерализованной гипермобильности суставов как наиболее характерного и легко определяемого клинического признака данной патологии, а отсутствие в определении слова "сустав" ориентирует врача на системные проявления синдрома.

Сам термин «дисплазия» применительно к соединительной ткани был предложен Beighton P. в 1983 для заболеваний, клинические проявления которых определяются нарушением синтеза и функционирования производных коллагеновых и эластических белков. Данное определение было в целом верно, но не отражало вовлеченности в патологический процесс межклеточного вещества соединительной ткани и особенностей течения заболевания. Очевидная генерализованность вовлечения в процесс соединительнотканных структур привела к широкому использованию обобщающих терминов: "соединительнотканная дисплазия", "врожденная соединительнотканная недостаточность", "недифференцированная наследственная коллагенопатия", «мезенхимальная недостаточность».

Термин дисплазия соединительной ткани вошел в русскую медицинскую литературу в конце 80-х годов. В России он используется чаще всего и включает в себя и синдромальные и несиндромальные формы. В номенклатуре болезней ВОЗ термин «дисплазия соединительной ткани» не используется, в пространстве классификационной медицины (МКБ-10) место ДСТ не определено. Синдромы ДСТ, как дифференцированные, так и недифференцированные, «рассеяны» в различных классах и рубриках МКБ-10 (отдельные рубрики XIII и XVII классов).

Иногда термин «дисплазия соединительной ткани» используют только применительно к конкретному фенотипу или синдрому. Общую группу наследственных коллагенопатий называют при этом "Наследственными нарушениями соединительной ткани". Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) — гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани (М.А. Перекальская). Принятие такой терминологии, возможно, правомерно, т.к. позволяет уйти от патоморфологического понятия «дисплазия» в отношении клинической дисфункции соединительной ткани, ибо не всегда проявления дисплазии, но чаще всего именно ярко или неярко выраженные функциональные нарушения, особенно при недифференцированных фенотипических формах, выходят на первый план в клинике. С другой стороны, термин ННСТ ограничивает понимание этиологии дисплазий, нарушений и дисфункций соединительной ткани исключительно наследственными факторами, оставляя за бортом приобретенные и эпигенетические, срабатывающие, несомненно, на фоне генетической предрасположенности, однако, связанные с многофакторными воздействиями среды, питания и образа жизни.

МASS-фенотип – в современной зарубежной литературе термин, обозначающий одну из «синдромальных» форм системной дисплазии соединительной ткани. МASS-фенотип широко распространен в популяции. Термин MASS-фенотип хорошо известен и в отечественной кардилогии, а так же зарубежной и отечественной эндокринологии, поскольку это особое состояние, характеризуемое генерализованной дисплазией соединительной ткани, долихоморфией, марфаноидным фенотипом (без полного синдрома Марфана), пролапсом митрального клапана, кожными изменениями в виде истончения или наличия участков субатрофии (стрии) и другими стигмами, имеет явную наклонность к аутоиммунным эндокринопатиям (Ю.И.Строев, Л.П.Чурилов, 2004).

Часто употребляемыми, но не утвержденными и не включенными в МКБ синонимами ДСТ являются: cоединительнотканная дисплазия, наследственное диспластическое нарушение соединительной ткани, врожденная соединительнотканная недостаточность, врожденная мезенхимальная недостаточность, системное невоспалительное заболевание соединительной ткани, врожденный мезенхиматоз, синдром гипермобильности суставов, гипермобильный синдром, наследственная коллагенопатия, фибриллинопатия, изолированная соединительно-тканая дисплазия отдельных органов (позвоночника, легких, сердца, почек). Эти термины можно встретить в литературе. Само наличие этих терминов отражает возможное недостаточное понимание вопроса ДСТ, создает путаницу и затрудняет работу врача-клинициста. Следует придерживаться общепринятой терминологии.

Контрольные вопросы для самоподготовки

1. Дайте определение ДСТ c точки зрения клинического подхода.

2. Дайте определение ДСТ c точки зрения системного подхода.

3. В чем заключается основное отличие клинического и системного подходов?

4. Как классификационно объединена ДСТ и на какой основе? Дайте определение дифференцированных ДСТ, приведите пример. Дайте определение недифференцированных ДСТ, приведите пример.

5. Как биохимически характеризуется ДСТ?

6. Какова частота встречаемости на сегодняшний день ДСТ и ее отдельных фенов? В чем обусловлена разноречивость данных о распространенности ДСТ ?

7. Какие обстоятельства придают актуальность проблеме дисплазии соединительной ткани?

8. Когда и в связи с изучением какого наследственного синдрома впервые возник научный и практический интерес к проблеме дисплазии соединительной ткани?

9. Кем описан первый больной с ДСТ?

10. Кто первым распознал системную природу аномалии и ее связь с соединительной тканью?

11. Кто первым предположил, что ДСТ можно квалифицировать как конституциональный диатез?

12. Кем и в каком году впервые была выделена группа наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета? Что было неудовлетворительным в этом подходе?

13. Кто и когда предложил термин «гипермобильный синдром»? Для характеристики заболеваний у каких пациентов этот термин был использован? В чем достоинство этого термина применительно к ДСТ? Приведите примеры западных аналогов термина «гипермобильный синдром».

14. Кем и когда был предложен термин «дисплазия» применительно к соединительной ткани и для каких заболеваний? Что при этом не удовлетворило общественность? Какие термины эта неудовлетворенность породила?

15. Когда термин дисплазия соединительной ткани вошел в русскую медицинскую литературу? Какова его распространенность в России и какие формы ДСТ этот термин в себя включает?

16. Дайте определение понятия «наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ)». Для каких групп дисплазий термин ННСТ используется? В чем правомерность применения этого термина? Какой ограничивающий характер оказывает этот термин?

17. Что такое MASS-фенотип?

18. Какие термины - синонимы ДСТ часто встречаются в литературе, но не включены в МКБ и не рекомендуются для употребления?