Заключение

Компоненты внеклеточного матрикса являются своеобразными внеклеточными сверхорганеллами, трансплазмалеммными пространствами, создаваемыми и частично контролируемыми одиночными клетками или клеточными сообществами соединительных тканей в эгоистичных целях удержания или упрочения градиентов концентраций, градиентов прочности, градиентов эластичности, градиентов ригидности. Фактически на сверхорганеллы внеклеточных пространств возложены сверхфункции (по сравнению со свойствами внутриклеточных органелл и самих клеток): сверхрастяжимость, сверхупругость, сверхпрочность, сверхупругость, сверхдолговечность (см. стр. **). Всерхорганеллы внеклеточных пространств являются продолжением гликокаликсов, разнообразны по составу и свойствам, не обладают «расторопностью» внутриклеточных органелл, реагируют медленнее на клеточные влияния или не реагируют вовсе на стимулы для них неадекватные. Вместе с тем, изменения свойств компонентов ВКМ (олигомеризация, каскадный протеолиз, различные типы деградации) могут служить сигналами для клеток, ответственных за моделирование-ремоделирование определенных пространств (так, олигомеры гиалуронана – стимуляторы ангиогенеза, продукты деградации эластина – индукторы кальцификации и т д ).

Внеклеточные матриксы различны, уникальны, их объединение условно (что порождает ложное впечатление их сходства). Наряду с кажущимися убиквитарными небелковыми молекулами (гиалуронан), в их состав входит множество молекул с четкой тканевой, органной «пропиской» (различные коллагены, эластины, фибриллины, а также белки-лиганды небелковых молекул – лубрицин и др.). Выяснение своеобразия ВКМ, в т ч клеточный, тканевой, органный мозаицизм мутаций, сказывающихся на их составе, может оказаться ключом к разгадке многих форм патологии. Принадлежность молекул к ВКМ также условно. Так, гиалуроновая кислота работает и внутри клетки, фибронектин – в ядре (см. стр. **).

Сборка внеклеточного матрикса происходит по определенным алгоритмам, описание которых только начинается. Вопросы сборки даже внутриклеточных органелл требуют еще концептуального осознания, требуется еще изжить некоторые предрассудки, кочующие в новейшие издания («деление» или «почкование» митохондрий и пр.). Среди наиболее изученных органелл в этом плане следует назвать тельце Бальбиани, для которого собран солидный экспериментальный материал. Давление догмы мешает называть своими именами феномены, происходящие при самосборке митохондрий, хлоропластов. Для сверхорганелл внеклеточного матрикса этого давления нет. Но и модели для такого рода исследований пока еще не созданы. Пока работы ведутся в некоем обратном направлении: изучение поведения различных типов клеток на субстратах, состоящих из отдельных типов молекул или их комбинаций, определенных компонентов внеклеточного матрикса в определенных соотношениях. Многофакторность, многомерность этих процессов также замедляет поиск в данной области, которую можно условно назвать молекулярной логистикой внеклеточного матрикса.

Накопление критических масс информации о процессах самосборки, в том числе – сверхорганелл внеклеточных пространств, позволит построить учение о дисалгоритмозах – нарушениях «нормальных» последовательностей сборок (Михайлов В.И. и соавт., 1986).

Среди простых объяснений модусов и принципов самосборки кажется логичной мысль E. Lazarides, согласно которой образование супрамолекулярных комплексов происходит по пути формирования все более и более долгоживущих термодинамически устойчивых супрамолекулярных ансамблей, время существования которых на несколько порядков превышает время «жизни» других. При этом существенными являются также превращения лигандов в новые рецепторные молекулы – так называемый каскадно-рецепторный механизм сборки (Михайлов В.И., 1986, 1992). Еще одним важным условием является востребованность вновь образованных ансамблей для осуществления тех или иных функций (Лузиков, начало 80-х), наличие у этого комплекса или приобретение им неких новых функциональных свойств, более «продвинутой» функции, полезной для того или иного «пространства жизни». Это может касаться также способности нового коплекса противостоять «внешним угрозам», работать на обеспечение безопасности, надежности, долговечности свойств данного жизненного пространства. А ведь это – не пустой звук, если помнить о рыщущих вокруг протеазах, липазах, голодном убиквитине, зубодробящих протеосомах и компонентах естественной микробиоты человека! Эволюционно самосборка макромолекулярных комплексов никогда не происходила в стерильной среде и всегда должна была учитывать взаимодействия с макромолекулами микробного окружения и персистирующих внутриклеточных паразитов, от которых, по мнению Т. Маршалла и соавт. (2012), не свободен ни один, даже условно здоровый индивид.

Среди молекулярных тенденций выделим 3 основные (Михайлов В.И. 1988):

- нарастающую иммобилизацию структурных элементов;

- потенциализацию энергии (формирование энергосберегающих, энергонакапливающих структур);

- диссеминацию информационных носителей.

Под диссеминацией информационных носителей следует понимать рассредоточение молекул ДНК, мРНК как в новых пространствах цитоплазмы, так и во внеклеточном пространстве. Выход ДНК из ядра имеет логическое объяснение: внутри ядра работа ДНК нелегкаа, так как мутационные воздействия могут ее повредить. Рассредоточение ДНК для работы в пространствах, которые будут дооснащены на более чем 90 процентов белками и на все 100 процентов другими компонентами и будут потом называться митохондриями, позволяет не сильно беспокоиться о ее защите: в пространства будущих органелл засылаются десятки и сотни копий, одновременное мутирование которых маловероятно. К тому же в этих пространствах цитоплазмы организовано редактирование ДНК (иногда – на 40 процентов), что позволяет эксплуатировать её эффективно именно и только (!) в этих пространствах. Это может объяснить и перевоплощение ядерных псевдогенов в нормальные гены). Значение псевдогенов только начинает осознаваться в контексте процессов опухолевого роста (Имянитов, 2011). Вопросы рассредоточения ДНК во внеклеточном пространстве вообще мало изучены. Хотя само явление выделения ДНК до 1 процента ДНК во внеклеточное пространство описано давно. Допустить, что клетка просто так выделяет столь значительные количества ДНК специалистам в области биомедицины не позволяет телеологическое воспитание, привившее веру в целесообразность достижений эволюции.

Нарастающая иммобилизация структурных элементов в процессе дифференцировки – самое «родное» направление работы для внеклеточного матрикса.

Очевидно, что главная задача «мягких» внеклеточных матриксов – депонирование воды и ионов. Об этом свидетельствует наличие в нем высокогидратированных молекул. Умение создавать резервы воды и ионов – главное свойство многоклеточности. Выход на сушу потребовал также создания гидрофобной оболочки вокруг многих элементов многоклеточных систем (это касается и грибов, и растений, и животных организмов). Вместе с тем вопросы гидрофобности одних специализированных внеклеточных матриксов остаются пока в тени свойств других. У человека эта важная черта в значительной мере завуалирована, хотя гиперкератоз, ихтиоз, келоиды и другие изменеия эпителиев и соединительной ткани, в которых можно усмотреть элементы возврата в прошлое, говорят о необходимости изучения вопросов гидрофобности элементов тканей наряду с гидрофильностью.

Образование внеклеточных сверхорганелл тесно смыкается с проблемами тезаурисмозов. Пора их уже разделять на управляемые и неуправляемые, кратковременные и долговременные, обратимые и необратимые, пульсирующие и конститутивные, супрамолекулярные, субклеточные, тканевые, органные и пр. Как у эскимосов в языке 50 имен для снега, так и у врача должно быть сотня-другая названий для тезаурисмозов. Это кажущееся усложнение, напротив, упростит и понимание, и трактовку многих физиологических и патологических процессов.

Отдельного обсуждения заслуживают вопросы транзиторности тех или иных структур. Как и вся наша жизнь, транзиторны, эфемерны, короткоживущи и коротко плодоносящи все компоненты организма, пусть на скрижалях гистологических атласов они и кажутся вечными и незыблемыми. Самым ярким примером из жизни соединительной ткани является пара хрящ – кость. Кроме этих очевидностей отдельными проблемы связаны с транзиторными супрамолекулярными комплексами цитоплазмы, преходящими клеточными, надклеточными, тканевыми образованиями в эмбриогенезе. Провизорные органы – только вершина этого айсберга, замеченная еще в макроанатомический период развития учения об онтогекнезе. Менее очевидна транзиторность включения и выключения генов в ходе онтогенеза (Гилберт). Все индивидуальное развитие от зачатия до смерти можно представить как цепь последовательных и параллельных включений и выключений генетических программ. Смена включений аллелей, различных генов из данной группы генов может создавать значительное индивидуальное разнообразие проявлений, как в норме, так и при патологии. А. Барабась (2010) ставит вопрос о том, что каждая болезнь имеет свой «дизисом» или «дизисому» - ансамбль срабатывающих при ней генов или экспресируемых РНК (белков). С поправкой на перекрытие таких дизисомов и их индивидуализацию даже при одинаковом диагнозе, надо признать плодотворность этой концепции для патоинформатики. Уже расхожими стали представления о ремоделировании соединительной ткани при инфекциях в ходе преиммунного и иммунного ответа хозяина, происходящего на фоне стресса, а также контриммунного ответа возбудителя (Серов В.С.. Шехтер А.В., 1981, Михайлов В.И., Чурилов Л.П., Гигорьева В.И. и др. 2011). Так, И. Хираяма и соавт. доказали, что микобактерии туберкулеза используют гиалуронан хозяина для эффективного внутриклеточного размножения (2010). Показана особая предрасположенность носителей синдромальных форм дисплазии соединительной ткани, в частности – синдрома Марфана (то есть лиц с нарушенной самосборкой мезенхимы) – к осложненному течению туберкулеза (Леншин А.В. и соавт., 2012). ТФР–β, в избытке представленный у марфаноидов в системном кровотоке, служит одним из понижающих регуляторов витамин-Д-зависимого врожденного иммунитета к ряду внутриклеточных паразитов (Proal A. et al., 2010). Однако конкретное наполнение понятия «со-формирования» ВКМ человеком и его микрофлорой еще очень далеко от ясности.

Попробуем предсказать еще одно свойство полимеров внеклеточного матрикса – передачу ими сигналов за счет конформационных модуляций. Скорости этой передачи соизмеримы со скоростью звука.

Таким образом, механизмы самосборки и репарации, включающие пролиферацию клеток, накопление компонентов межклеточного вещества, моделирование микроархитектуры ткани путем межклеточных взаимодействий и взаимодействий клеток с интерцеллюлярным матриксом, обеспечивают формирование тканей и восстановление их целостности после повреждения. Однако, и они несовершенны и могут быть источником патологии. Факторы роста, участвующие в этом процессе, представляют собой продукты ограниченной экспрессии клеточных протоонкогенов. Поэтому представляется вполне обоснованной классическая гипотеза Р. Вирхова о роли хронического или повторяющегося раздражения тканей, как фактора риска злокачественных опухолей. Хрестоматийным эпидемиологическим примером, подтверждающим это, служат данные о резко повышенной частоте рака пищевода в регионах, где население употребляет в пищу много рыбы и других травмирующих, либо раздражающих его слизистую продуктов. Участки фиброплазии после ранений могут стать локусами образования инфильтративных доброкачественных фибром - десмоидов, некоторые пограничные свойства которых сближают их со злокачественными опухолями. Активация пролиферативных и синтетических способностей гладкомышечных клеток, макрофагов и фибробластов в условиях избытка патологических липопротеидов, во многом, аналогична поведению этих клеток при репарации сосудов. Однако, в данном случае именно она ведет к формированию и эволюции атером и атеросклерозу. Избыточное образование грануляционной ткани в ранах (экзаберрантная грануляция) препятствует эпителизации и известно в трудах классиков патологии и хирургии под сочным названием “дикое мясо” (И.В.Давыдовский, 1967). Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению толстых, грубых, приподнятых над поверхностью тканей рубцов - келоидов. Келоиды бедны фибробластами, их коллагеновые волокна гомогенизированы и беспорядочно переплетаются. В них необычно много гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. Тенденция к келоидизации наследуется. Келоиды особенно часто встречаются у представителей чёрной расы и нередко провоцируются ожогами и анафилактическими реакциями. Строительные и информационные функции белков основываются на комплементарном межмолекулярном распознавании. Поэтому нарушения молекулярного «конструктора» соединительных тканей не сводятся к микроархитектурным аномалиям, а представляют собой патологию информационных биорегуляторных взаимоотношений клеток, как это показано выше на примере синдрома Марфана и сходных с ним заболеваний., зависящих от избыточного хронического системного действия трансформирующего фактора роста β.

Даже короткий перечень аспектов самосборки ВКМ показывает невозможность описания всего, то связано с внеклеточным матриксом. Тем более всего, что являет собой соединительная ткань. Задача этой книги – зажечь в читателях азарт поиска в этой Вселенной. И если вы еще не уснули, читая нашу книгу – стало быть, мы достигли цели.

Вопросы для самопроверки

В.И.! Дай 10-15 вопросов