Клиническая фармакология препаратов, влияющих на пищеварительную систему.

Антациды это основания, которые взаимодействуют с соляной кислотой желудочного сока и нейтрализует её. Не влияют на количество и кислотность выделяемого желудочного сока.

Различают системные и несистемные антациды. Системные антациды - способны всасываться в ЖКТ, и могут вызывать развитие алкалоза в организме в целом. Несистемные антациды не всасываются, нейтрализуют кислотность только в желудке, не влияют на кислотно-основное состояние организма.

Системные антацидные препараты (характеристика):

Натрия гидрокарбонат:

• быстродействующие антацидные препараты

• вызывает образование в желудке углекислого газа: NaHCO₃+HCl = NaCl+CO₂+H₂O, что приводит к растяжению желудка и может быть причиной вторичного повышения отделения соляной кислоты

• действуют кратковременно

• хорошо растворимы в воде, легко абсорбируются

• могут быть причиной системного алкалоза

• повышенная экскреция NaHCO₃ приводит к ощелачиванию мочи, что может быть причиной фосфатного нефролитиаза

• в качестве антацидного средства применяют только для экстренного купирования изжоги; не рекомендуют для курсового применения.

Примеры всасывающихся антацидов:

• гидрокарбонат натрия (пищевая сода)

• карбонат кальция осаждённый

• карбонат магния основной (магнезия)

• окись магния

• смесь «Бурже» (смесь бикарбоната, сернокислого и фосфорнокислого натрия)

• лекарственные препараты «Ренни», «Тамс», «Эндрюс антацид» (смесь карбоната кальция и карбоната магния).

Несистемные антацидные препараты:

• препараты этой группы нерастворимы в воде

• в незначительной степени всасываются в желудочно-кишечном тракте

• не вызывают изменений кислотно-основного равновесия

• эффекты несистемных антацидов развиваются медленнее, чем системных

продолжительность действия дольше

Невсасывающиеся антациды подразделяю на следующие группы:

• алюминиевые соли фосфорной кислоты (препараты на их основе — «Альфогель», «Гастерин», «Фосфалюгель»)

• алюминиево-магниевые комбинации - «алгелдрат (алюминия гидроксид) + магния гидроксид» («Алмагель», «Алтацид», «Алюмаг», «Гастрацид», «Маалокс», «Палмагель»)

• алюминиево-магниевые комбинации с добавлением альгината (антацидные препараты: «Топалкан», «Гевискон»)

• алюминиево-магниевые комбинации с добавлением анастетика бензокаина (антацидные препараты: «Алмагель А», «Палмагель А»)

• алюминиево-магниевые препараты с добавлением cиметикона, применяемого для предотвращения метеоризма («Алмагель Нео», «Гестид», «Релцер»)

• комбинации соединений алюминия, магния и кальция: гидроталцит («Рутацид», «Тальцид», «Тисацид»), гидроталцит и магния гидроксид («Гастал») и другие.

При приёме в больших дозах соединения магния оказывают послабляющее действие.

Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами.

Алмагель содержит специальным образом приготовленный гель алюминия гидроксида с добавлением к нему окиси магния и сорбита. Препарат оказывает антацидное, адсорбирующее и обволакивающее действие. Гелеобразная лекарственная форма способствует равномерному распределению ингредиентов по поверхности слизистой оболочки и удлинению эффекта. Сорбит стимулирует отделение желчи, оказывает послабляющее действие. Алмагель А содержит (дополнительно к со ставу «Алмагеля») еще и анестезин,

Показания к применению:

• лечение и профилактика обострений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки

• лечение пептических язв пищевода

• рефлюкс-эзофагита

• гастрита с повышенной желудочной секрецией

• симптоматических язв (желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта)

• профилактика желудочно-кишечных кровотечений при длительном лечении салицилатами, глюкокортикостероидами.

Прием антацидов рекомендован за 30 мин до еды или через 2-3 часа после приема пищи.

Противопоказания: выраженные нарушения функций почек, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия:

• при длительном применении солей алюминия возможно снижение содержания фосфатов в крови (вследствие ухудшения их всасывания в кишечнике), запоры

• соли магния оказывают послабляющее действие

Лекарственное взаимодействие:

• улучшают всасывание в желудке слабых оснований (например, анаприлина, триметоприма) ухудшают всасывание слабых кислот (например, сульфаниламидов, барбитуратов, пенициллинов)

• замедляют всасывание препаратов железа, НПВС, блокаторов гистаминовых рецепторов, β-блокаторов, тетрациклина, изониазида, фенитоина

• ощелачивание мочи может привести к уменьшению растворимости некоторых антибиотиков (например, ципрофлоксацина) и кристаллурии.

Антисекреторные препараты

Н₂-гистаминоблокаторы

Главным эффектом Н₂-блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н₂-гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Этим обусловливается их высокая противоязвенная активность. Препараты 2-го и 3-го поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта.

I поколение:	II поколение:	III поколение:
Циметидин (Тагамет)	Ранитидин (Зантак) Низатидин (Аксид) Роксатидин (Роксан)	Фамотидин (Квамател).

Фармакодинамика - Н₂-гистаминоблокаторов:

• конкурентно ингибируют действие гистамина на Н₂-гистаминовые рецепторы обкладочных и главных клеток, подавляя базальную и стимулированную секрецию.

• снижают продукцию пепсиногена без сопутствующего уменьшения образования слизи и бикарбонатов

• под влиянием некоторых Н₂-ГБ (ранитидина, фамотидина) увеличивается образование простагландина (Pg) Е₂ в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки, что опосредует их цитопротекторный и непрямой репаративный эффект.

• повышают тонус пищеводного сфинктера, что особенно важно для устранения изжоги

• обладают прямым антиоксидантным действием как за счет блокады образования гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала, так и за счет увеличения активности супероксиддисмутазы - важнейшего антиоксидантного фермента

• ранитидин-висмута цитрат (пилорид) оказывает вяжущее и гастропротекторное действие на слизистую оболочку желудка и бактерицидный эффект в отношении Helicobacter pylori за счет висмута.

Фармакокинетика:

• при пероральном приеме обладают достаточно высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи

• максимальные концентрации в крови устанавливаются примерно через 1-3 ч.

• частично метаболизируются в печени и в значительном количестве (до 50-60%) выводятся почками в неизмененном виде (особенно после внутривенного введения) как путем фильтрации, так и по механизму активной канальцевой секреции, что требует коррекции.

Нежелательные реакции

Характерны в основном для циметидина:

• антиандрогенное действие при длительном приеме, проявляется повышением уровня пролактина в крови, галактореей и аменореей, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции

• гепатотоксичность: ухудшение печеночного кровотока, повышение уровня трансаминаз в крови, в редких случаях - острый гепатит

• проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат вызывает церебральные расстройства (особенно у пожилых): головные боли, беспокойство, усталость, лихорадку (обусловленную действием препарата на гипоталамические центры терморегуляции), депрессию, галлюцинации, спутанность сознания, иногда кому

• гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения

• кардиотоксичность: синдром слабости синусного узла, нарушения ритма

• нефротоксичность: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Ингибиторы протонной помпы(ИПП)

Фармакодинамика

Ингибирование протонного (кислотного) насоса достигается за счет угнетения Н⁺К^±-АТФазы париетальных клеток желудка. Антисекреторный эффект реализуется путем прямого воздействия на синтез соляной кислоты. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки. Воздействуя на этот этап, ИПН вызывают максимальное торможение кислотообразования.

ИПП исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н⁺К^±АТФазы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов.

Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н₂-блокаторов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь ИПП, попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна.

Препараты довольно быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол).

Период полувыведения омепразола – 60 минут, пантопразола – 80-90 минут, лансопразола – 90-120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются.

Нежелательные реакции

Профиль безопасности очень высокий.

Чаще всего других отмечаются:

головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%)

диарея (2%), запоры (1% пациентов).

В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма.

При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.

При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита.